Scoperta e convalida analitica delle bio-firme infiammatorie dell'esperienza del dolore umano

La mancanza di precisione negli strumenti che quantificano il rischio e valutano la presentazione del dolore post-operatorio pone un onere sostanziale alla prevenzione e al trattamento ed è un importante contributo all'epidemia di oppioidi a livello nazionale. Una maggiore precisione nella cura del dolore post-operatorio richiede strumenti quantitativi che individuino la valutazione di esperienze di dolore umano ampiamente variabili, tenendo conto della varianza nell'intensità, nella soglia e nelle componenti sia affettive che sensoriali del dolore. Nessuna misura attualmente disponibile è sufficientemente sensibile, accurata e affidabile per tenere conto dell'ampia varianza del rischio o della presentazione clinica del dolore postoperatorio necessaria per influenzare le migliori pratiche. Per affrontare questa esigenza insoddisfatta, scopriremo (fase R61) e convalideremo (fase R33) una bio-firma obiettiva, adatta allo scopo, sensibile, accurata e affidabile nella previsione del rischio (e della presentazione) di post- stati di dolore operatorio a seguito di un intervento di chirurgia estetica elettiva (es. addominoplastica), un intervento chirurgico di rimodellamento corporeo frequentemente eseguito e associato a dolore post-operatorio.

L'evidenza suggerisce che è biologicamente plausibile sviluppare una bio-firma dell'esperienza del dolore umano che derivi dall'attività delle citochine della famiglia IL-1. Nei modelli animali, lo squilibrio tra le citochine della famiglia IL-1 pro e anti-nocicettiva è prontamente indotto farmacologicamente e chirurgicamente, migliorando il comportamento del dolore, il rilascio centrale di oppioidi endogeni e la tolleranza agli analgesici oppioidi, tutti fattori che contribuiscono alla cronicità. Il blocco farmacologico delle citochine IL-1 pro-nocicettive con IL-1ra solubile inverte gli effetti pro-nocicettivi. Le prove suggeriscono che esistono relazioni simili negli esseri umani. La concentrazione di IL-1b campionata durante l'intervento dal sangue del sito della ferita rivelata predice complicanze chirurgiche e dolore postoperatorio. Tuttavia, IL-1b (da solo) non si è dimostrato sufficientemente accurato, sensibile o affidabile per spiegare l'ampia varianza interindividuale nel rischio e nella presentazione clinica degli stati di dolore postoperatorio umano. Nei dati preliminari di analisi di regressione separate, né IL-1b né IL-1ra hanno predetto in modo significativo il dolore (intensità o soglia). Tuttavia, i modelli di regressione che incorporano sia IL-1b che IL-1ra hanno mostrato che lo squilibrio tra questi 2 fattori (IL-1bias pro-nocicettivo) ha migliorato sinergicamente la previsione del dolore (intensità e soglia) e il sottostante rilascio di oppioidi endogeni durante una sfida del dolore standardizzata, tenendo conto per il 20% della varianza del dolore. IL-1b (pro-nocicettivo) era un predittore positivo e IL-1ra (anti-nocicettivo) un predittore negativo del dolore. L'inclusione di ulteriori fattori di varianza (sesso, polimorfismo del recettore mu-oppioide, nevroticismo) nel modello rappresentava un altro 5% della varianza del dolore. I fattori di varianza del dolore possono influire sulla concentrazione di ulteriori citochine IL-1 che regolano la segnalazione di IL-1, suggerendo che sia biologicamente e statisticamente plausibile che l'incorporazione di un'ampia gamma di citochine della famiglia IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) in una più ampia bio-firma della famiglia IL-1 l'attività delle citochine avrà prestazioni superiori alle semplici misure di IL-1bias (che includono solo IL-1b e IL-1ra) nel predire l'esperienza dolorosa post-operatoria umana altamente eterogenea.

Questa fase di studio si concentra sulla scoperta (e sulla convalida analitica) di una nuova bio-firma del rischio per gli stati di dolore postoperatorio e le sottostanti interazioni oppioidi-citochine. Le prestazioni (accuratezza, sensibilità, gamma dinamica) nella previsione del dolore sperimentale e post-operatorio saranno testate in n=70 soggetti sani sottoposti ad addominoplastica elettiva.

Più specificamente, il primo obiettivo dello studio è valutare se una nuova bio-firma (derivata da un'ampia gamma di attività delle citochine della famiglia IL-1 pro e anti-nocicettiva) predice il dolore provato e anche il rilascio di neurotrasmettitori oppioidi endogeni sottostanti durante una prova sperimentale di dolore nocicettivo, che verrà eseguita quantificando contemporaneamente l'attività del recettore mu-oppioide nel cervello tramite neuroimaging PET [11C]-carfentanil in soggetti sani. Un altro obiettivo è valutare se un farmaco antinfiammatorio che riduce l'attivazione di IL-1b (anakinra) perturberà l'equilibrio tra le citochine IL-1 pro- e anti-nocicettive ed effettuerà una riduzione del dolore sperimentato (e del rilascio di oppioidi endogeni) durante la sfida sperimentale del dolore nocicettivo. Un obiettivo finale è quello di valutare le caratteristiche prestazionali (sensibilità, accuratezza, gamma dinamica) della firma biologica allo scopo di prevedere il dolore post-operatorio.