Entdeckung und analytische Validierung entzündlicher Biosignaturen der menschlichen Schmerzerfahrung

Mangelnde Präzision bei Instrumenten zur Risikoquantifizierung und Beurteilung des Auftretens postoperativer Schmerzen stellt eine erhebliche Belastung für die Prävention und Behandlung dar und trägt wesentlich zur landesweiten Opioid-Epidemie bei. Eine höhere Präzision in der postoperativen Schmerzbehandlung erfordert quantitative Instrumente, die die Beurteilung sehr unterschiedlicher menschlicher Schmerzerfahrungen individualisieren und dabei Unterschiede in der Intensität, der Schwelle sowie in den affektiven und sensorischen Komponenten des Schmerzes berücksichtigen. Kein derzeit verfügbares Maß ist ausreichend empfindlich, genau und zuverlässig, um die großen Unterschiede im Risiko oder im klinischen Erscheinungsbild postoperativer Schmerzen zu berücksichtigen, die für die Auswirkung auf bewährte Verfahren erforderlich sind. Um diesem ungedeckten Bedarf gerecht zu werden, werden wir eine neuartige, zweckdienliche, objektive Biosignatur entdecken (R61-Phase) und validieren (R33-Phase), die sensibel, genau und zuverlässig bei der Vorhersage des Risikos (und der Präsentation) von Post-Arzneimitteln ist. operative Schmerzzustände nach einer elektiven Schönheitsoperation (z.B. Abdominoplastik), eine Operation zur Körperformung, die häufig durchgeführt wird und mit postoperativen Schmerzen verbunden ist.

Es gibt Hinweise darauf, dass es biologisch plausibel ist, eine Biosignatur des menschlichen Schmerzempfindens zu entwickeln, die auf der Zytokinaktivität der IL-1-Familie beruht. In Tiermodellen lässt sich ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-nozizeptiven Zytokinen der IL-1-Familie leicht pharmakologisch und chirurgisch induzieren, wodurch das Schmerzverhalten, die zentrale endogene Opioidfreisetzung und die Toleranz gegenüber Opioid-Analgetika verstärkt werden – alles Faktoren, die zur Chronizität beitragen. Die pharmakologische Blockade pronozizeptiver IL-1-Zytokine mit löslichem IL-1ra kehrt die pronozizeptiven Wirkungen um. Es gibt Hinweise darauf, dass beim Menschen ähnliche Beziehungen bestehen. Die Konzentration von IL-1b, die intraoperativ aus Blut an der Wundstelle entnommen wurde, lässt auf chirurgische Komplikationen und postoperative Schmerzen schließen. Allerdings hat sich IL-1b (allein) nicht als ausreichend genau, empfindlich oder zuverlässig erwiesen, um die große interindividuelle Varianz im Risiko und im klinischen Erscheinungsbild postoperativer Schmerzzustände beim Menschen zu erklären. In vorläufigen Daten aus separaten Regressionsanalysen sagten weder IL-1b noch IL-1ra die Schmerzintensität (Intensität oder Schmerzschwelle) signifikant voraus. Regressionsmodelle, die sowohl IL-1b als auch IL-1ra einbeziehen, zeigten jedoch, dass das Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Faktoren (pro-nozizeptiver IL-1-Bias) die Vorhersage von Schmerzen (Intensität und Schwelle) und die zugrunde liegende endogene Opioidfreisetzung während einer standardisierten Schmerzbelastung synergistisch verbesserte für 20 % der Schmerzvarianz. IL-1b (pro-nozizeptiv) war ein positiver Prädiktor für Schmerzen und IL-1ra (anti-nozizeptiv) ein negativer Prädiktor für Schmerzen. Die Einbeziehung zusätzlicher Varianzfaktoren (Geschlecht, Mu-Opioid-Rezeptor-Polymorphismus, Neurotizismus) in das Modell machte weitere 5 % der Schmerzvarianz aus. Schmerzvarianzfaktoren können die Konzentration zusätzlicher IL-1-Zytokine beeinflussen, die die IL-1-Signalübertragung regulieren, was darauf hindeutet, dass es sowohl biologisch als auch statistisch plausibel ist, dass der Einbau einer breiten Palette von Zytokinen der IL-1-Familie (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) in eine breitere Biosignatur der IL-1-Familie Die Zytokinaktivität wird einfacheren Messungen der IL-1-Verzerrung (die nur IL-1b und IL-1ra umfassen) bei der Vorhersage des äußerst heterogenen menschlichen postoperativen Schmerzerlebnisses überlegen sein.

Diese Studienphase konzentriert sich auf die Entdeckung (und analytische Validierung) einer neuartigen Biosignatur des Risikos für postoperative Schmerzzustände und der zugrunde liegenden Opioid-Zytokin-Wechselwirkungen. Die Leistung (Genauigkeit, Empfindlichkeit, Dynamikbereich) bei der Vorhersage experimenteller und postoperativer Schmerzen wird an n=70 gesunden Menschen nach einer elektiven Bauchdeckenstraffung getestet.

Genauer gesagt besteht das erste Ziel der Studie darin, zu bewerten, ob eine neuartige Biosignatur (abgeleitet aus einem breiten Spektrum pro- und antinozizeptiver Zytokinaktivitäten der IL-1-Familie) den erlebten Schmerz und auch die Freisetzung zugrunde liegender endogener Opioid-Neurotransmitter vorhersagen kann während einer experimentellen nozizeptiven Schmerzprovokation, die gleichzeitig durchgeführt wird Quantifizierung der Mu-Opioidrezeptoraktivität im Gehirn mittels [11C]-Carfentanil-PET-Neurobildgebung bei gesunden Probanden. Ein weiteres Ziel besteht darin, zu bewerten, ob ein entzündungshemmendes Medikament, das die Aktivierung von IL-1b (Anakinra) reduziert, das Gleichgewicht zwischen pro- und antinozizeptiven IL-1-Zytokinen stört und eine Verringerung der Schmerzen (und der dabei freigesetzten endogenen Opioide) bewirkt die experimentelle, nozizeptive Schmerzherausforderung. Ein letztes Ziel besteht darin, Leistungsmerkmale (Empfindlichkeit, Genauigkeit, Dynamikbereich) der Biosignatur zu bewerten, um postoperative Schmerzen vorherzusagen.