Ihmisen kipukokemuksen tulehduksellisten biologisten tunnusmerkkien löytäminen ja analyyttinen validointi

Puute työkaluissa, jotka mittaavat riskiä ja arvioivat postoperatiivisen kivun ilmenemismuotoa, rasittavat merkittävästi ennaltaehkäisyä ja hoitoa, ja se on merkittävä tekijä valtakunnallisessa opioidiepidemiassa. Leikkauksen jälkeisen kivunhoidon parannettu tarkkuus vaatii kvantitatiivisia työkaluja, jotka yksilöivät laajalti vaihtelevien ihmisen kipukokemusten arvioinnin ja ottavat huomioon kivun voimakkuuden, kynnyksen ja sekä affektiivisten että sensoristen komponenttien vaihtelut. Mikään tällä hetkellä saatavilla oleva mitta ei ole riittävän herkkä, tarkka ja luotettava, jotta se ottaisi huomioon leikkauksen jälkeisen kivun riskin tai kliinisen esityksen laajan vaihtelun, jota tarvitaan parhaisiin käytäntöihin vaikuttamiseksi. Vastataksemme tähän tyydyttämättömään tarpeeseen, löydämme (R61-vaihe) ja validoimme (R33-vaihe) uuden, tarkoitukseen sopivan, objektiivisen biologisen allekirjoituksen, joka on herkkä, tarkka ja luotettava ennakoimaan jälkeisen riskin (ja esitystavan). leikkauksen kiputilat valinnaisen kauneusleikkauksen jälkeen (esim. abdominoplastia), usein suoritettava kehon muotoiluleikkaus, johon liittyy postoperatiivista kipua.

Todisteet viittaavat siihen, että on biologisesti todennäköistä kehittää ihmisen kipukokemuksen biologinen allekirjoitus, joka on peräisin IL-1-perheen sytokiiniaktiivisuudesta. Eläinmalleissa epätasapaino pro- ja antinosiseptiivisten IL-1-perheen sytokiinien välillä indusoituu helposti farmakologisesti ja kirurgisesti, mikä lisää kipukäyttäytymistä, endogeenisen opioidin vapautumista ja opioidianalgeettien sietokykyä, jotka kaikki vaikuttavat kroonisuuteen. Pronosiseptiivisten IL-1-sytokiinien farmakologinen salpaus liukoisella IL-1ra:lla kumoaa pronosiseptiiviset vaikutukset. Todisteet viittaavat siihen, että ihmisillä on samanlaisia ​​​​suhteita. Haavapaikan verestä leikkauksen aikana otetun IL-1b:n pitoisuus ennustaa kirurgisia komplikaatioita ja leikkauksen jälkeistä kipua. IL-1b (yksinään) ei kuitenkaan ole osoittautunut riittävän tarkaksi, herkäksi tai luotettavaksi, jotta se voisi selittää laajan yksilöiden välisen vaihtelun ihmisen leikkauksen jälkeisten kiputilojen riskissä ja kliinisissä esityksissä. Erillisten regressioanalyysien alustavien tietojen mukaan IL-1b tai IL-1ra eivät merkittävästi ennustaneet kipua (intensiteettiä tai kynnystä). Kuitenkin regressiomallit, jotka sisälsivät sekä IL-1b:n että IL-1ra:n, osoittivat, että näiden kahden tekijän välinen epätasapaino (pro-nosiseptiivinen IL-1-bias) paransi synergistisesti kivun ennustamista (intensiteetti ja kynnys) ja taustalla olevan endogeenisen opioidien vapautumista standardoidun kipuhaasteen aikana. 20 % kivun varianssista. IL-1b (pro-nosiseptiivinen) oli positiivinen ennustaja ja IL-1ra (antinosiseptiivinen) negatiivinen kivun ennustaja. Muiden varianssitekijöiden (sukupuoli, mu-opioidireseptorin polymorfismi, neuroottisuus) sisällyttäminen malliin vastasi vielä 5 % kivun varianssista. Kivun varianssitekijät voivat vaikuttaa muiden IL-1-sytokiinien konsentraatioon, jotka säätelevät IL-1-signalointia, mikä viittaa siihen, että on sekä biologisesti että tilastollisesti uskottavaa, että se sisältää laajan valikoiman IL-1-perheen sytokiinejä (IL-1b, IL-1ra, IL-1a). , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) laajemmaksi IL-1-perheen biosignatuuriksi sytokiiniaktiivisuus toimii paremmin kuin yksinkertaiset IL-1-poikkeaman mittaukset (jotka sisältävät vain IL-1b:n ja IL-1ra:n) ihmisen erittäin heterogeenisen leikkauksen jälkeisen kipukokemuksen ennustamisessa.

Tämä tutkimusvaihe keskittyy uuden, leikkauksen jälkeisten kiputilojen ja taustalla olevien opioidi-sytokiinivuorovaikutusten riskin löytämiseen (ja analyyttiseen validointiin). Suorituskykyä (tarkkuus, herkkyys, dynaaminen alue) kokeellisen ja leikkauksen jälkeisen kivun ennustamisessa testataan n=70 terveellä ihmisellä elektiivisen abdominoplastian jälkeen.

Tarkemmin sanottuna tutkimuksen ensimmäinen tavoite on arvioida, ennustaako uusi biosignatuuri (joka on peräisin laajasta pro- ja antinosiseptiivisestä IL-1-perheen sytokiiniaktiivisuudesta) koettua kipua ja myös taustalla olevien endogeenisten opioidihermovälittäjäaineiden vapautumista. kokeellisen nosiseptiivisen kipuhaasteen aikana, joka suoritetaan samalla kun kvantifioidaan mu-opioidireseptoriaktiivisuutta aivoissa [11C]-karfentaniili-PET-hermokuvauksen avulla terveillä koehenkilöillä. Toinen tavoite on arvioida, häiritseekö anti-inflammatorinen lääke, joka vähentää IL-1b:n aktivaatiota (anakinra) tasapainoa pro- ja antinosiseptiivisten IL-1-sytokiinien välillä ja vähentääkö kipua (ja endogeenisten opioidien vapautumista) aikana. kokeellinen, nosiseptiivinen kipuhaaste. Lopullisena tavoitteena on arvioida biosignatuurin suorituskykyominaisuudet (herkkyys, tarkkuus, dynaaminen alue) leikkauksen jälkeisen kivun ennustamiseksi.