Descubrimiento y validación analítica de firmas biológicas inflamatorias de la experiencia del dolor humano

La falta de precisión en las herramientas que cuantifican el riesgo y evalúan la presentación del dolor posoperatorio representa una carga sustancial para la prevención y el tratamiento y es un factor importante que contribuye a la epidemia nacional de opiáceos. La precisión mejorada en el cuidado del dolor posoperatorio requiere herramientas cuantitativas que individualicen la evaluación de experiencias de dolor humano muy variadas, teniendo en cuenta la variación en la intensidad, el umbral y los componentes afectivos y sensoriales del dolor. Ninguna medida actualmente disponible es lo suficientemente sensible, precisa y confiable para dar cuenta de la amplia variación en el riesgo o la presentación clínica del dolor posoperatorio que se requiere para impactar las mejores prácticas. Para abordar esta necesidad insatisfecha, descubriremos (fase R61) y validaremos (fase R33) una firma biológica novedosa, adecuada para el propósito, que sea sensible, precisa y confiable para predecir el riesgo (y la presentación) de estados de dolor operatorio después de una cirugía estética electiva (p. abdominoplastia), una cirugía de contorno corporal realizada con frecuencia y asociada con dolor posoperatorio.

La evidencia sugiere que es biológicamente plausible desarrollar una firma biológica de la experiencia del dolor humano que se deriva de la actividad de las citocinas de la familia IL-1. En modelos animales, el desequilibrio entre las citoquinas de la familia IL-1 pro y anti-nociceptivas se induce fácilmente farmacológica y quirúrgicamente, lo que mejora el comportamiento del dolor, la liberación central endógena de opioides y la tolerancia a los analgésicos opioides, todos factores que contribuyen a la cronicidad. El bloqueo farmacológico de las citocinas IL-1 pronociceptivas con IL-1ra soluble revierte los efectos pronociceptivos. La evidencia sugiere que existen relaciones similares en los humanos. La concentración de IL-1b muestreada intraoperatoriamente de la sangre del sitio de la herida revelada predice complicaciones quirúrgicas y dolor posoperatorio. Sin embargo, la IL-1b (por sí sola) no ha demostrado ser suficientemente precisa, sensible o fiable para dar cuenta de la amplia variación interindividual en el riesgo y la presentación clínica de los estados de dolor posoperatorios humanos. En datos preliminares de análisis de regresión separados, ni la IL-1b ni la IL-1ra predijeron significativamente el dolor (intensidad o umbral). Sin embargo, los modelos de regresión que incorporaron tanto IL-1b como IL-1ra mostraron que el desequilibrio entre estos 2 factores (sesgo pronociceptivo de IL-1) mejoró sinérgicamente la predicción del dolor (intensidad y umbral) y la liberación subyacente de opioides endógenos durante un desafío de dolor estandarizado, teniendo en cuenta para el 20% de la varianza del dolor. IL-1b (pro-nociceptivo) fue un predictor positivo e IL-1ra (anti-nociceptivo) un predictor negativo de dolor. La inclusión de factores de variación adicionales (sexo, polimorfismo del receptor opioide mu, neuroticismo) en el modelo representó otro 5 % de la variación del dolor. Los factores de variación del dolor pueden afectar la concentración de citoquinas IL-1 adicionales que regulan la señalización de IL-1, lo que sugiere que tanto biológica como estadísticamente es plausible que se incorpore una amplia gama de citoquinas de la familia IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) en una firma biológica más amplia de la familia IL-1 la actividad de las citocinas tendrá un rendimiento superior a las medidas simples de sesgo de IL-1 (que incluyen solo IL-1b e IL-1ra) en la predicción de la experiencia de dolor postoperatorio humano altamente heterogénea.

Esta fase de estudio se centra en el descubrimiento (y la validación analítica) de una biofirma novedosa de riesgo de estados de dolor posoperatorios e interacciones subyacentes entre opioides y citoquinas. El rendimiento (precisión, sensibilidad, rango dinámico) en la predicción del dolor experimental y posoperatorio se probará en n = 70 humanos sanos después de una abdominoplastia electiva.

Más específicamente, el primer objetivo del estudio es evaluar si una firma biológica novedosa (derivada de una amplia gama de actividad de citoquinas de la familia IL-1 pro y antinociceptiva) predecirá el dolor experimentado y también la liberación de neurotransmisores opioides endógenos subyacentes. durante un desafío de dolor nociceptivo experimental, que se realizará mientras se cuantifica simultáneamente la actividad del receptor opioide mu en el cerebro a través de neuroimágenes PET con [11C]-carfentanilo en sujetos sanos. Otro objetivo es evaluar si un fármaco antiinflamatorio que reduce la activación de IL-1b (anakinra) perturbará el equilibrio entre las citocinas IL-1 pronociceptivas y antinociceptivas y reducirá el dolor experimentado (y los opioides endógenos liberados) durante el desafío experimental del dolor nociceptivo. Un objetivo final es evaluar las características de desempeño (sensibilidad, precisión, rango dinámico) de la biofirma con el propósito de predecir el dolor postoperatorio.