Opdagelse og analytisk validering af inflammatoriske biosignaturer af den menneskelige smerteoplevelse

Mangel på præcision i værktøjer, der kvantificerer risiko og vurderer præsentation af postoperativ smerte, udgør en betydelig byrde for forebyggelse og behandling og er en væsentlig bidragyder til den landsdækkende opioidepidemi. Forbedret præcision i postoperativ smertebehandling kræver kvantitative værktøjer, der individualiserer vurdering af vidt forskellige menneskelige smerteoplevelser, der tager højde for varians i intensitet, tærskel og i både affektive og sensoriske komponenter af smerte. Ingen aktuelt tilgængelig måling er tilstrækkelig følsom, nøjagtig og pålidelig til at tage højde for den store variation i risiko eller klinisk præsentation af postoperativ smerte, der kræves for at påvirke bedste praksis. For at imødekomme dette udækkede behov vil vi opdage (R61-fase) og validere (R33-fase) en ny, egnet til formålet, objektiv biosignatur, der er følsom, nøjagtig og pålidelig til at forudsige risiko (og præsentation) af post- operative smertetilstande efter en elektiv kosmetisk kirurgi (f. abdominoplastik), en kropskonturoperation, der ofte udføres og er forbundet med postoperative smerter.

Beviser tyder på, at det er biologisk plausibelt at udvikle en biosignatur af den menneskelige smerteoplevelse, der stammer fra IL-1-familiens cytokinaktivitet. I dyremodeller induceres ubalance mellem pro- og anti-nociceptive IL-1-familiens cytokiner let farmakologisk og kirurgisk, hvilket øger smerteadfærd, central endogen opioidfrigivelse og tolerance over for opioidanalgetika, alle faktorer, der bidrager til kronisk sygdom. Farmakologisk blokade af pro-nociceptive IL-1-cytokiner med opløselig IL-1ra reverserer de pro-nociceptive virkninger. Beviser tyder på, at lignende forhold eksisterer hos mennesker. Koncentration af IL-1b udtaget intraoperativt fra sårstedets blod afslørede forudsiger kirurgiske komplikationer og postoperativ smerte. Imidlertid har IL-1b (i sig selv) ikke vist sig tilstrækkelig nøjagtig, følsom eller pålidelig til at tage højde for den brede inter-individuelle varians i risiko og klinisk præsentation af humane postoperative smertetilstande. I foreløbige data fra separate regressionsanalyser forudsagde hverken IL-1b eller IL-1ra signifikant smerte (intensitet eller tærskel). Imidlertid viste regressionsmodeller, der inkorporerede både IL-1b og IL-1ra, at ubalance mellem disse 2 faktorer (pro-nociceptiv IL-1-bias) synergistisk forbedrede forudsigelse af smerte (intensitet og tærskel) og underliggende endogen opioidfrigivelse under en standardiseret smerteudfordring. for 20 % af smertevariansen. IL-1b (pro-nociceptiv) var en positiv prædiktor og IL-1ra (anti-nociceptiv) en negativ prædiktor for smerte. Inklusive yderligere variansfaktorer (køn, mu-opioid receptor polymorfi, neuroticisme) i modellen tegnede sig for yderligere 5% af smertevariansen. Smertevariansfaktorer kan påvirke koncentrationen af ​​yderligere IL-1-cytokiner, der regulerer IL-1-signalering, hvilket tyder på, at det er både biologisk og statistisk plausibelt, at inkorporering af en bred vifte af IL-1-familiecytokiner (IL-1b, IL-1ra, IL-1a) , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) til en bredere biosignatur af IL-1-familien cytokinaktivitet vil fungere bedre end simple målinger af IL-1-bias (som kun inkluderer IL-1b og IL-1ra) til at forudsige den meget heterogene humane postoperative smerteoplevelse.

Denne studiefase fokuserer på opdagelse (og analytisk validering) af en ny, biosignatur af risiko for postoperative smertetilstande og underliggende opioid-cytokin-interaktioner. Ydeevne (nøjagtighed, følsomhed, dynamisk rækkevidde) til forudsigelse af eksperimentel og postoperativ smerte vil blive testet hos n=70 raske mennesker efter elektiv abdominoplastik.

Mere specifikt er det første formål med undersøgelsen at evaluere, om en ny biosignatur (afledt af en bred vifte af pro- og anti-nociceptive IL-1-familiens cytokinaktivitet) vil forudsige oplevede smerter og også frigivelse af underliggende endogene opioide neurotransmittere under en eksperimentel nociceptiv smerteudfordring, som vil blive udført samtidig med, at mu-opioid-receptoraktiviteten i hjernen kvantificeres via [11C]-carfentanil PET neuroimaging hos raske forsøgspersoner. Et andet formål er at evaluere, om et antiinflammatorisk lægemiddel, der reducerer aktivering af IL-1b (anakinra), vil forstyrre balancen mellem pro- og anti-nociceptive IL-1-cytokiner og bevirke en reduktion af oplevet smerte (og frigivet endogene opioider) under den eksperimentelle, nociceptive smerteudfordring. Et endeligt mål er at evaluere præstationskarakteristika (følsomhed, nøjagtighed, dynamisk område) af biosignaturen med det formål at forudsige postoperativ smerte.