Découverte et validation analytique des bio-signatures inflammatoires de l'expérience humaine de la douleur

Le manque de précision dans les outils qui quantifient le risque et évaluent la présentation de la douleur postopératoire constitue un fardeau important pour la prévention et le traitement et est un contributeur majeur à l'épidémie d'opioïdes à l'échelle nationale. Une précision accrue dans les soins postopératoires de la douleur nécessite des outils quantitatifs qui individualisent l'évaluation d'expériences de douleur humaine très variables, en tenant compte de la variance de l'intensité, du seuil et des composantes affectives et sensorielles de la douleur. Aucune mesure actuellement disponible n'est suffisamment sensible, précise et fiable pour tenir compte de la grande variation du risque ou de la présentation clinique de la douleur postopératoire qui est nécessaire pour avoir un impact sur les meilleures pratiques. Pour répondre à ce besoin non satisfait, nous découvrirons (phase R61) et validerons (phase R33) une nouvelle bio-signature objective, adaptée à l'objectif, sensible, précise et fiable pour prédire le risque (et la présentation) de post- états de douleur opératoire suite à une chirurgie esthétique élective (par ex. abdominoplastie), une chirurgie de remodelage du corps fréquemment pratiquée et associée à des douleurs post-opératoires.

Les preuves suggèrent qu'il est biologiquement plausible de développer une bio-signature de l'expérience humaine de la douleur qui dérive de l'activité des cytokines de la famille IL-1. Dans les modèles animaux, le déséquilibre entre les cytokines pro- et anti-nociceptives de la famille IL-1 est facilement induit pharmacologiquement et chirurgicalement, améliorant le comportement de la douleur, la libération centrale d'opioïdes endogènes et la tolérance aux analgésiques opioïdes, tous facteurs qui contribuent à la chronicité. Le blocage pharmacologique des cytokines IL-1 pro-nociceptives avec l'IL-1ra soluble inverse les effets pro-nociceptifs. Les preuves suggèrent que des relations similaires existent chez les humains. La concentration d'IL-1b prélevée en peropératoire à partir du sang du site de la plaie révélée prédit les complications chirurgicales et la douleur postopératoire. Cependant, l'IL-1b (seule) ne s'est pas avérée suffisamment précise, sensible ou fiable pour tenir compte de la grande variance interindividuelle du risque et de la présentation clinique des états douloureux postopératoires humains. Dans les données préliminaires d'analyses de régression distinctes, ni l'IL-1b ni l'IL-1ra n'ont prédit de manière significative la douleur (intensité ou seuil). Cependant, les modèles de régression incorporant à la fois l'IL-1b et l'IL-1ra ont montré qu'un déséquilibre entre ces 2 facteurs (biais pro-nociceptif de l'IL-1) améliorait de manière synergique la prédiction de la douleur (intensité et seuil) et la libération d'opioïdes endogènes sous-jacents lors d'un test de douleur standardisé, en tenant compte pour 20 % de la variance de la douleur. L'IL-1b (pro-nociceptif) était un prédicteur positif et l'IL-1ra (anti-nociceptif) un prédicteur négatif de la douleur. L'inclusion de facteurs de variance supplémentaires (sexe, polymorphisme des récepteurs mu-opioïdes, névrosisme) dans le modèle représentait 5 % supplémentaires de la variance de la douleur. Les facteurs de variance de la douleur peuvent avoir un impact sur la concentration de cytokines IL-1 supplémentaires qui régulent la signalisation de l'IL-1, suggérant qu'il est à la fois biologiquement et statistiquement plausible que l'incorporation d'un large éventail de cytokines de la famille IL-1 (IL-1b, IL-1ra, IL-1a , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) dans une bio-signature plus large de la famille IL-1 l'activité des cytokines sera supérieure aux mesures simples du biais de l'IL-1 (qui n'incluent que l'IL-1b et l'IL-1ra) pour prédire l'expérience de douleur postopératoire humaine hautement hétérogène.

Cette phase d'étude se concentre sur la découverte (et la validation analytique) d'une nouvelle bio-signature du risque d'états douloureux postopératoires et des interactions sous-jacentes opioïdes-cytokines. Les performances (précision, sensibilité, plage dynamique) dans la prédiction de la douleur expérimentale et post-opératoire seront testées chez n = 70 humains en bonne santé après une abdominoplastie élective.

Plus précisément, le premier objectif de l'étude est d'évaluer si une nouvelle bio-signature (dérivée d'un large éventail d'activités de cytokines pro- et anti-nociceptives de la famille IL-1) prédira la douleur ressentie et également la libération de neurotransmetteurs opioïdes endogènes sous-jacents. lors d'un challenge expérimental de douleur nociceptive, qui sera réalisé tout en quantifiant simultanément l'activité des récepteurs mu-opioïdes dans le cerveau via la neuroimagerie TEP au [11C]-carfentanil chez des sujets sains. Un autre objectif est d'évaluer si un médicament anti-inflammatoire qui réduit l'activation de l'IL-1b (anakinra) va perturber l'équilibre entre les cytokines IL-1 pro- et anti-nociceptives et entraîner une réduction de la douleur ressentie (et des opioïdes endogènes libérés) pendant le défi expérimental de la douleur nociceptive. Un objectif final est d'évaluer les caractéristiques de performance (sensibilité, précision, plage dynamique) de la biosignature dans le but de prédire la douleur post-opératoire.