人間の痛み体験の炎症性バイオシグネチャーの発見と分析的検証

リスクを定量化し、術後の痛みの発現を評価するツールの精度の欠如は、予防と治療に多大な負担をもたらし、全国的なオピオイド流行の主な原因となっています。 術後疼痛ケアの精度を高めるには、痛みの強度、閾値、および感情要素と感覚要素の両方の差異を考慮して、広範囲に異なる人間の痛みの経験を個別に評価する定量的なツールが必要です。 現在利用可能な尺度は、ベストプラクティスに影響を与えるために必要な術後疼痛のリスクや臨床症状の幅広いばらつきを説明できるほど、感度が高く、正確で、信頼できるものではありません。 この満たされていないニーズに対処するために、私たちは、感染後のリスク（および症状）を予測する際に高感度で正確かつ信頼性の高い、目的に適した客観的な新規バイオシグネチャーを発見し（R61 フェーズ）、検証します（R33 フェーズ）。待機的美容整形手術後の手術時の痛みの状態（例： 腹部形成術）、頻繁に行われる体の輪郭を整える手術であり、術後の痛みを伴います。

IL-1 ファミリーのサイトカイン活性に由来する人間の痛み体験のバイオシグネチャーを開発することが生物学的に妥当であることを示唆する証拠があります。 動物モデルでは、IL-1ファミリーサイトカインの侵害受容促進性サイトカインと抗侵害受容性サイトカイン間の不均衡が薬理学的および外科的に容易に誘発され、疼痛行動、中枢性内因性オピオイド放出、およびオピオイド鎮痛薬に対する耐性が増強され、これらすべてが慢性化に寄与する要因となります。 可溶性 IL-1ra による侵害促進性 IL-1 サイトカインの薬理学的遮断により、侵害受容促進作用が逆転します。 証拠は、同様の関係が人間にも存在することを示唆しています。 術中に創傷部位の血液から採取されたIL-1bの濃度によって、手術の合併症や術後の痛みが予測されることが明らかになった。 しかし、IL-1b (単独では) は、ヒトの術後疼痛状態のリスクおよび臨床症状における広範な個人間の差異を説明できるほど十分に正確、感度、または信頼性があるとは証明されていません。 個別の回帰分析からの予備データでは、IL-1b も IL-1ra も痛み (強度または閾値) を有意に予測しませんでした。 しかし、IL-1b と IL-1ra の両方を組み込んだ回帰モデルは、これら 2 つの要因の間の不均衡 (侵害受容促進性 IL-1 バイアス) が、標準化された疼痛チャレンジ中の疼痛 (強度と閾値) と根底にある内因性オピオイド放出の予測を相乗的に強化することを示しました。痛みの分散の 20% に対して。 IL-1b (侵害受容促進性) は痛みの陽性予測因子であり、IL-1ra (抗侵害受容性) は疼痛の陰性予測因子でした。 モデルに追加の分散要因（性別、ミューオピオイド受容体多型、神経症）を含めると、痛みの分散のさらに 5% が説明されました。 疼痛変動要因は、IL-1 シグナル伝達を調節する追加の IL-1 サイトカインの濃度に影響を与える可能性があり、幅広い IL-1 ファミリー サイトカイン (IL-1b、IL-1ra、IL-1a) を組み込むことが生物学的および統計的にもっともらしいことを示唆しています。 、sIL-1r1、IL-1RAcP、IL-18、IL-18bp、IL-18Ra、IL-18Rb、IL-36、IL-38、IL-33、sTLR4）をIL-1ファミリーのより広範なバイオシグネチャーに変換サイトカイン活性は、非常に不均一なヒトの術後疼痛経験を予測する際に、IL-1 バイアスの単純な測定 (IL-1b と IL-1ra のみを含む) よりも優れた性能を発揮します。

この研究段階では、術後の痛みの状態とその根底にあるオピオイドとサイトカインの相互作用のリスクに関する新規のバイオシグネチャーの発見（および分析的検証）に焦点を当てています。 実験的および術後の痛みを予測する性能 (精度、感度、ダイナミックレンジ) は、待機的腹部形成術後の n=70 人の健康なヒトでテストされます。

より具体的には、研究の最初の目的は、新規のバイオシグネチャー（広範な侵害受容促進性および抗侵害受容性のIL-1ファミリーサイトカイン活性に由来する）が経験する痛みと、根底にある内因性オピオイド神経伝達物質の放出を予測するかどうかを評価することである。実験的な侵害受容性疼痛チャレンジ中に、健康な被験者の [11C]-カルフェンタニル PET 神経画像を介して脳内のミューオピオイド受容体活性を定量化すると同時に実施されます。 もう1つの目的は、IL-1bの活性化を低下させる抗炎症薬（アナキンラ）が、侵害受容促進性IL-1サイトカインと抗侵害受容性IL-1サイトカインの間のバランスを乱し、術中に経験する痛み（および内因性オピオイド放出）の軽減に影響を与えるかどうかを評価することです。実験的な侵害受容性疼痛チャレンジ。 最終的な目的は、術後の痛みを予測する目的で、バイオシグネチャのパフォーマンス特性 (感度、精度、ダイナミック レンジ) を評価することです。