按需持续喷鼻剂治疗过敏性鼻炎的疗效和安全性

背景/意义 AR 的流行在世界范围内不断增加。 大量研究表明，AR 对生活质量有显着的不利影响，尤其是在中重度 AR 人群中。 然而，由于AR并非致命疾病，因此只有一小部分AR患者会去医院寻求专业医疗建议。 只有当他们的 AR 相关症状变得无法忍受时，他们才会这样做，这导致 AR 控制水平显着降低。 众所周知，不受控制的 AR 已被确定为哮喘和慢性鼻窦炎恶化的高危因素。 在 AR 患者中，40% 会发展为哮喘，高达 30% 会发展为慢性鼻窦炎。 对 AR 的适当治疗总是有助于改善患者的生活质量，并降低 AR 相关并发症的风险。

为达到控制AR的目的，始终需要长期治疗。 AR 是由过敏原暴露引起的 IgE 介导的炎症性疾病。 我们之前的研究表明，华中地区 90% 以上的 AR 患者是由屋尘螨 (HDM) 诱发的，屋尘螨是一种常年室内过敏原。 HDM 暴露会导致鼻粘液中持续的过敏性炎症，并导致 AR 症状周期性恶化。 INS是目前抑制过敏性炎症的基石药物，被推荐为中重度AR的一线用药。 然而，抗炎作用需要服用数天至两周才能达到。 为此，ARIA 指南建议定期使用 INS 2-4 周，然后逐渐减少。 另一方面，抗组胺剂属于缓解症状的药物，已被证明在鼻腔喷雾剂5分钟内起效，口服途径30分钟内起效。 抗组胺药也被推荐作为轻度 AR 患者的一线药物，并与 INS 联合用于中重度 AR 患者。 我们之前的研究表明，如果 AR 患者按照目前的指南治疗 15 天，只有 72.3% 的患者得到控制。 然而，如果治疗延长至 60 天，超过 95% 的患者将实现 AR 控制。

低依从性始终是长期治疗的一个重要问题。 在哮喘患者中，超过 80% 的患者根据需要服用 β2 激动剂来缓解症状，而不是每天使用吸入性皮质类固醇。 对于 AR，现实世界中对治疗建议的依从性低于 30%。 大多数 AR 患者不会连续服药 14 天，因为他们通常会出现数次短期 AR 症状。 他们强烈偏好可以提供快速起效和临床相关症状缓解的治疗。

在这项研究中，研究人员将比较中度至重度 AR 患者按需治疗与日常维持治疗的 AR 控制水平。 如果按需治疗能够达到与日常维持治疗相似或非劣效的AR控制率，将对优化AR患者的现有管理有很大帮助。

初步数据 最近对 150 名花粉诱发的 AR 儿童进行的一项研究发现，与每天低剂量 INS (22%) 相比，无症状日的百分比有利于按需 INS (30%)，尽管统计显着性没有实现。 这意味着按需丙酸氟替卡松治疗至少与较低剂量的常规治疗一样有效。 作者得出结论，按需 INS 策略的优点是整体皮质类固醇暴露较低且成本较低。

两项针对轻度哮喘患者的大型随机对照研究（分别随机分配了 4215 名和 3849 名患者）也表明，在 52 周的治疗期间，就严重哮喘发作率而言，按需使用布地奈德-福莫特罗并不劣于每日两次布地奈德.

研究人员在 255 名中国 AR 患者中验证了变应性鼻炎控制测试 (ARCT) 问卷，ARCT 评分≥20 被视为受控 AR。 研究人员还验证了 ARCT 问卷在指导 510 名 AR 患者的逐步治疗方面的作用。 因此，ARCT问卷将用于计算我们研究中的AR控制水平。 在我们的随机对照试验中，129 名 AR 患者接受 INS 治疗 60 天，其中 85.8% 为控制性 AR（ARCT 评分≥20）。 在一项基于医院的研究中，研究人员发现只有 4.8% 的 AR 患者在未服药或偶尔服药的情况下得到控制。 然而，这些数据并不能反映现实生活中的情况，因为通常只有无法忍受的症状才会驱使 AR 患者去医院。 目前尚缺乏按需治疗患者AR控制率的数据。

研究设计和方法学研究设计这是一项开放标签、随机、对照的 HDM 相关 AR 临床研究，将在中国中部的四个多中心进行。 症状不受控制的中重度 AR 患者被纳入 ARCT˂20。 在磨合期，AR 患者将接受 INS 加 AH1 治疗，每天两次，持续 2 周，并通过 ARCT 问卷和生活质量问卷进行评估。 如果 AR 得到控制，患者将被随机分为按需 INS 联合鼻内 AH1 组、按需 INS 或每日 INS 维持组治疗 4 周，然后停止治疗，对患者进行另一次随访8周。 研究期间，患者每天都要填写日记卡，记录每天的TNSS和每日ARCT。 在磨合期、治疗期和随访期，每4周对患者进行一次住院随访，完成ARCT、RQLQ和IPQ问卷，比较三组患者的AR控制和复发时间。

研究人群 这是一项多中心研究。 持续性中重度AR患者需签署知情同意书后入组，青少年需监护人同意。

纳入标准（1）18-65岁（2）AR患者（根据ARIA指南）（3）对HDM单一敏感，暴露于HDM后出现AR症状； （4）筛选期内至少有2种鼻部症状（打喷嚏、流鼻涕、瘙痒、鼻塞） （4）磨合期INS联合AH1治疗2周后ARCT评分≥20 （5）有充分知情并同意参加该研究。

排除标准

（1）孕妇或哺乳期妇女、恶性肿瘤患者、先天性或获得性免疫缺陷病患者、精神病患者（2）磨合期急性上呼吸道感染（3）慢性鼻窦炎伴鼻息肉病史（4） )鼻中隔严重偏斜（5）近5年接受过敏原免疫治疗（6）近6个月接受生物治疗（7）磨合期急性上呼吸道感染（8）未能达到AR的患者磨合期控制。 (9) 正在参加其他临床试验的患者； (10) 因其他原因（经研究者评估）不适合参加本临床试验的患者。

研究方案

1. 招收 HDM 单一敏感的 AR 患者。
2. 根据ARIA进行诊断和鉴别诊断。 根据ARIA排除其他可能加重鼻部症状的相关疾病。
3. 在基线中评估 ARCT 分数、RQLQ 和 Brief IPQ 问卷。 用鼻内氮卓斯汀和丙酸氟替卡松治疗，并在随机分组前 2 周后重新评估 ARCT 评分以确保 ARCT ≥ 20。 磨合期患者需要在线完成每日TNSS和每日ARCT。
4. 随机分为按需鼻内氮卓斯汀和丙酸氟替卡松组、按需丙酸氟替卡松组或每日鼻内氟替卡松维持组。 患者必须在线完成乳制品以记录 TNSS 和 ARCT。
5. 4周后停药，再随访8周。 随访期间患者每天填写日记卡记录TNSS和ARCT。 在治疗和随访期间，患者每4周需到医院复诊一次。 填写ARCT、RQLQ和IPQ问卷，比较三组间的AR控制和复发时间。

统计方法和样本量计算参考相关文献，研究者假设连续NCS治疗组的AR控制率为85%，按需NCS组和按需NCS+AH1组的AR控制率为75 %，研究者还将非劣效性边际值设为 10%，入组比例设为 1:1:1。 每组样本量为49，加上20%的脱落率，本次试验共需要180例。

可能存在的风险及预防措施 本研究中使用的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂和盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂在国内已获批并广泛用于AR患者多年。 常见的局部不良反应有鼻衄、鼻腔和咽喉干燥、局部鼻腔疼痛和刺激、味苦或恶心等，全身不良反应少见。 研究人员将根据良好临床实践指南记录和管理任何不良事件。

数据收集与统计分析 数据收集：患者每天在线填写日记，记录鼻部症状（TNSS）评分和ARCT。 症状包括鼻痒、打喷嚏、流鼻涕和鼻塞。 评分标准为：0：无症状，1：轻度，2：中度，3：重度。 ARCT 评分用于评估 AR 症状的控制情况。 在治疗和随访期间，每4周对患者进行一次现场随访。 填写ARCT、RQLQ和IPQ问卷，比较三组的AR控制和复发情况。

统计分析：主要终点是治疗组在 4 周时的 AR 控制水平。 次要终点包括不同治疗组的TNSS评分、治疗后AR复发时间、RQLQ和IPQ问卷评分比较以及不同治疗组间的不良事件。 对连续变量的数据进行正态性检验，符合正态分布的变量用均数±标准差表示。 T检验用于比较组间差异；非正态分布变量用中位数±四分位数区间表示。 Mann Whitney U检验用于比较组间差异；对于二元变量，卡方检验用于确定组间差异。 Kaplan Meier生存曲线用于分析不同治疗组AR的复发时间。 小于 0.05 的 p 值被认为具有统计学意义。