Skuteczność i bezpieczeństwo ciągłego podawania aerozolu do nosa na żądanie w leczeniu alergicznego nieżytu nosa

Tło/znaczenie Rozpowszechnienie AR na całym świecie wzrasta. Wiele badań wykazało, że ANN ma znaczący niekorzystny wpływ na jakość życia, zwłaszcza w populacji z ANN o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Ponieważ jednak AR nie jest chorobą śmiertelną, tylko niewielka część pacjentów z AR trafia do szpitala w celu uzyskania profesjonalnej porady medycznej. Mają tendencję do robienia tego tylko wtedy, gdy ich objawy związane z AR stają się nie do zniesienia, co prowadzi do dramatycznie niskiego poziomu kontroli AR. Powszechnie wiadomo, że niekontrolowany ANN został zidentyfikowany jako czynnik wysokiego ryzyka zaostrzenia astmy i przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. U 40% pacjentów z AR u 40% rozwinie się astma, au 30% rozwinie się przewlekłe zapalenie zatok. Właściwe leczenie ANN zawsze poprawia jakość życia pacjentów, a także zmniejsza ryzyko powikłań związanych z ANN.

Aby osiągnąć cel, jakim jest kontrola AR, zawsze potrzebne jest długotrwałe leczenie. AR jest chorobą zapalną, w której pośredniczy IgE, wywołaną ekspozycją na alergen. Nasze poprzednie badanie wykazało, że ponad 90% pacjentów z ANN w środkowych Chinach zostało wywołanych przez roztocze kurzu domowego (HDM), wieloletni alergen wewnętrzny. Ekspozycja na HDM prowadzi do przetrwałego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i powoduje okresowe zaostrzenie objawów ANN. INS jest obecnie podstawowym lekiem hamującym zapalenie alergiczne i jest zalecany jako lek pierwszego rzutu w przypadku umiarkowanego do ciężkiego ANN. Jednak działanie przeciwzapalne można osiągnąć dopiero po kilkudniowym, do dwutygodniowym stosowaniu. Z tego powodu wytyczne ARIA sugerują regularne stosowanie INS przez 2-4 tygodnie, a następnie stopniowe zmniejszanie. Z drugiej strony, leki przeciwhistaminowe należą do leków łagodzących objawy, które, jak udowodniono, działają w ciągu 5 minut w przypadku aerozolu do nosa i 30 minut w przypadku podawania doustnego. Leki przeciwhistaminowe są również zalecane jako leki pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym ANN oraz w połączeniu z INS u pacjentów z ANN o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Nasze poprzednie badania wykazały, że jeśli pacjenci z ANN byli leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi przez 15 dni, tylko 72,3% z nich było kontrolowanych. Jeśli jednak leczenie przedłużyłoby się do 60 dni, ponad 95% uzyskałoby kontrolę AR.

Niskie przestrzeganie zaleceń jest zawsze poważnym problemem w przypadku długotrwałego leczenia. U pacjentów z astmą ponad 80% pacjentów przyjmowało β2-agonisty w razie potrzeby w celu złagodzenia objawów zamiast codziennego stosowania kortykosteroidów wziewnych. W przypadku AR przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia wynosiło poniżej 30% w świecie rzeczywistym. Większość pacjentów z AR nie przyjmowałaby leków w sposób ciągły przez 14 dni, ponieważ zwykle cierpieli na kilka epizodów krótkotrwałych objawów AR. Zdecydowanie preferują leczenie, które może zapewnić zarówno szybki początek działania, jak i klinicznie istotne złagodzenie objawów.

W tym badaniu badacze porównają poziom kontroli AR w leczeniu na żądanie z codziennym leczeniem podtrzymującym u pacjentów z AR o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Jeśli leczenie na żądanie może osiągnąć podobny lub nie gorszy wskaźnik kontroli ANN jak codzienne leczenie podtrzymujące, optymalizacja obecnego postępowania z pacjentami z ANN będzie bardzo pomocna.

Dane wstępne Niedawne badanie z udziałem 150 dzieci z AR wywołanym pyłkami wykazało, że odsetek dni bez objawów był na korzyść INS na żądanie (30%) w porównaniu z dziennymi dawkami INS w małych dawkach (22%), chociaż istotność statystyczna była nie osiągnięty. Sugerowało to, że leczenie propionianem flutikazonu na żądanie było co najmniej tak samo skuteczne jak regularne leczenie w niższej dawce. Autorzy doszli do wniosku, że strategia INS na żądanie ma tę zaletę, że wiąże się z niższą ogólną ekspozycją na kortykosteroidy i mniejszymi kosztami.

Dwa duże randomizowane badania kontrolowane z udziałem pacjentów z łagodną astmą (randomizowano odpowiednio 4215 i 3849 pacjentów) wykazały również, że budezonid-formoterol stosowany w razie potrzeby był równoważny budezonidowi dwa razy na dobę pod względem częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy podczas 52 tygodni leczenia .

Badacze zwalidowali kwestionariusz testu kontrolnego alergicznego nieżytu nosa (ARCT) u 255 chińskich pacjentów z ANN, wynik ARCT ≥20 uznano za kontrolowany ANN. Badacze zwalidowali również kwestionariusz ARCT w prowadzeniu stopniowego leczenia 510 pacjentów z AR. Zatem kwestionariusz ARCT zostanie wykorzystany do obliczenia poziomu kontroli AR w naszym badaniu. W naszym randomizowanym kontrolowanym badaniu 129 pacjentów z ANN otrzymywało INS bez dostosowania dawki przez 60 dni, 85,8% było kontrolowanych ARCT (wynik ARCT ≥20). W badaniu szpitalnym badacze stwierdzili, że tylko 4,8% pacjentów z AR było kontrolowanych bez przyjmowania leków lub sporadycznie przyjmowanych leków. Jednak dane nie mogły odzwierciedlać rzeczywistej sytuacji, ponieważ zwykle tylko objawy nie do zniesienia kierowały pacjentów z AR do szpitala. Wciąż brakuje danych dotyczących odsetka kontroli ANN u pacjentów leczonych na żądanie.

Projekt badania i metodologia Projekt badania Jest to otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne dotyczące AR związanego z HDM, które zostanie przeprowadzone w czterech wieloośrodkowych ośrodkach w środkowych Chinach. Pacjentów z niekontrolowaną umiarkowaną lub ciężką AR z niekontrolowanym objawem zakwalifikowano do badania ARCT˂20. W okresie wstępnym pacjenci z AR będą leczeni INS plus AH1 dwa razy dziennie przez 2 tygodnie i oceniani za pomocą kwestionariusza ARCT i kwestionariuszy jakości życia. Jeśli ANN jest kontrolowany, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy INS na żądanie połączonej z donosową AH1, INS na żądanie lub codziennej podtrzymującej INS i będą leczeni przez 4 tygodnie, następnie leczenie zostanie przerwane, a pacjenci będą obserwowani przez kolejną 8 tygodni. W okresie badania pacjenci muszą codziennie wypełniać dzienniczek, aby codziennie zapisywać TNSS i dzienny ARCT. W okresie wstępnym, w okresie leczenia i obserwacji pacjenci byli kontrolowani w szpitalu co 4 tygodnie w celu wypełnienia kwestionariuszy ARCT, RQLQ i IPQ w celu porównania kontroli AR i czasu nawrotu w trzech grupach.

Badanie populacji Jest to badanie wieloośrodkowe. Pacjenci z uporczywym ANN o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zostaną zapisani po podpisaniu formularza informacyjnego i treści, młodzież potrzebuje zgody opiekuna.

Kryteria włączenia (1) Wiek 18-65 lat（2) Pacjenci z AR (zgodnie z wytycznymi ARIA)（3) Monouczuleni na HDM i mieli objawy AR po ekspozycji na HDM; （4) miał co najmniej 2 objawy ze strony nosa (kichanie, katar, swędzenie, przekrwienie błony śluzowej nosa) w okresie badania przesiewowego（4) wynik ARCT ≥20 po 2-tygodniowym INS w połączeniu z leczeniem AH1 w okresie wstępnym（5) miał adekwatne poinformowani i wyrazili zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia

(1) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, pacjenci z nowotworami złośliwymi, pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, pacjenci z chorobami psychicznymi（2) Ostra infekcja górnych dróg oddechowych w okresie wstępnym（3) Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa w wywiadzie（4 ) Ciężkie skrzywienie przegrody nosowej（5) Otrzymał immunoterapię alergenową w ciągu ostatnich 5 lat（6) Otrzymał leczenie biologiczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy（7) Ostra infekcja górnych dróg oddechowych w okresie docierania（8) Pacjenci, u których nie udało się osiągnąć AR kontrola w okresie docierania.(9) Pacjenci biorący udział w innych badaniach klinicznych; (10) pacjenci, którzy nie kwalifikują się do tego badania klinicznego z innych powodów (ocenieni przez badaczy).

Protokół badania

1. Zarejestruj pacjentów AR pojedynczo uczulonych na HDM.
2. Diagnozę i diagnostykę różnicową wykonano według ARIA. Zgodnie z ARIA wykluczono inne powiązane choroby, które mogą nasilać objawy ze strony nosa.
3. Oceń wynik ARCT, kwestionariusz RQLQ i Brief IPQ w punkcie wyjściowym. Leczyć donosowo azelastyną i propionianem flutikazonu i ponownie ocenić wynik ARCT, aby upewnić się, że ARCT≥20 po 2 tygodniach, przed randomizacją. W okresie wstępnym pacjenci muszą wypełniać codzienną TNSS i codzienną ARCT on-line.
4. Przydziel losowo do grupy otrzymującej na żądanie azelastynę i propionian flutykazonu donosowo, grupę otrzymującą propionian flutykazonu na żądanie lub grupę podtrzymującą codzienne donosowe podawanie flutykazonu. Pacjenci muszą wypełnić mleczarnię online, aby zarejestrować TNSS i ARCT.
5. Farmakoterapia zostanie zakończona po 4 tygodniach, a pacjenci pozostaną pod obserwacją przez kolejne 8 tygodni. W okresie obserwacji pacjenci codziennie wypełniali kartę dzienniczkową w celu zapisania TNSS i ARCT. W okresie leczenia i obserwacji pacjenci muszą zgłaszać się co 4 tygodnie do szpitala. Wypełniono kwestionariusze ARCT, RQLQ i IPQ, aby porównać kontrolę AR i czas nawrotu w trzech grupach.

Podejście statystyczne i obliczenie wielkości próby Odnosząc się do odpowiedniej literatury, badacze zakładają, że wskaźnik kontroli AR w grupie ciągłego leczenia NCS wyniesie 85%, a odsetek kontroli AR w grupie NCS na żądanie i grupie NCS na żądanie + AH1 wyniesie 75 %, badacze ustalili również wartość marginesu non-inferiority na 10%, a współczynnik zapisów na 1:1:1. Wielkość próby w każdej grupie wynosi 49, plus 20% wskaźnik rezygnacji, w tym badaniu wymaganych jest łącznie 180 przypadków.

Możliwe zagrożenia i środki zapobiegawcze Fluticasone propionate aerozol do nosa i chlorowodorek azelastyny ​​aerozol do nosa stosowane w tym badaniu zostały zatwierdzone i szeroko stosowane u pacjentów z ANN od wielu lat w Chinach. Częste miejscowe działania niepożądane obejmują krwawienie z nosa, suchość w jamie nosowej i gardle, miejscowy ból i podrażnienie nosa, gorzki smak lub nudności itp. Ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko. Wszelkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i zarządzane przez badaczy zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej.

Zbieranie danych i analiza statystyczna Zbieranie danych: pacjenci codziennie wypełniali dzienniczek on-line, aby odnotowywać punktację objawów nosowych (TNSS) i ARCT. Objawy obejmowały swędzenie nosa, kichanie, katar i przekrwienie błony śluzowej nosa. Kryteria punktacji były następujące: 0: bezobjawowy, 1: łagodny, 2: umiarkowany i 3: ciężki. Skalę ARCT wykorzystano do oceny kontroli objawów AR. W okresie leczenia i obserwacji pacjenci byli kontrolowani na miejscu co 4 tygodnie. Kwestionariusze ARCT, RQLQ i IPQ zostały wypełnione w celu porównania kontroli i nawrotów AR w trzech grupach.

Analiza statystyczna: pierwszorzędowym punktem końcowym był poziom kontroli ANN po 4 tygodniach wśród leczonych grup. Drugorzędowy punkt końcowy obejmował wyniki TNSS różnych leczonych grup, czas nawrotu AR po leczeniu, porównanie wyników kwestionariuszy RQLQ i IPQ oraz zdarzenia niepożądane wśród różnych leczonych grup. Dane zmiennych ciągłych zbadano pod kątem normalności, a zmienne zgodne z rozkładem normalnym wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe. Do porównania różnic między grupami zastosowano test t; Zmienne o rozkładzie innym niż normalny wyrażono za pomocą przedziału mediana ± kwartyl. Do porównania różnic między grupami zastosowano test U Manna Whitneya; W przypadku zmiennych binarnych do określenia różnicy między grupami zastosowano test chi-kwadrat. Krzywą przeżycia Kaplana-Meiera wykorzystano do analizy czasu nawrotu AR w różnych grupach terapeutycznych. Wartość p mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.