Effekt och säkerhet av on-demand och kontinuerlig administrering av nässpray vid behandling av allergisk rinit

Bakgrund/betydelse Prevalensen av AR ökar över hela världen. Ett stort antal studier har visat att AR har en betydande negativ inverkan på livskvaliteten, särskilt i den måttliga till svåra AR-populationen. Men eftersom AR inte är en dödlig sjukdom, kommer endast en liten del av AR-patienter att åka till sjukhus för att söka professionell medicinsk rådgivning. De har en tendens att göra det endast när deras AR-relaterade symtom blir outhärdliga, vilket ledde till en dramatiskt låg nivå av AR-kontroll. Det är välkänt att okontrollerad AR har identifierats som en högriskfaktor för exacerbation av astma och kronisk rhinosinusit. Hos AR-patienter kommer 40 % att utveckla astma och upp till 30 % att utveckla kronisk bihåleinflammation. Adekvat behandling av AR hjälper alltid till att förbättra patienternas livskvalitet och minskar även risken för AR-relaterade komplikationer.

För att uppnå målet med AR-kontroll behövs alltid långtidsbehandling. AR är en IgE-medierad inflammatorisk sjukdom inducerad av allergenexponering. Vår tidigare studie hade visat att mer än 90 % av AR-patienter i centrala Kina inducerades av husdammskvalster (HDM), ett flerårigt inomhusallergen. HDM-exponering leder till ihållande allergisk inflammation i nässlemhinnan och orsakar periodisk exacerbation av AR-symtom. INS är för närvarande hörnstensläkemedlet för att hämma den allergiska inflammationen och rekommenderas som förstahandsläkemedlet för måttlig till svår AR. Den antiinflammatoriska effekten kan dock endast uppnås efter administrering i flera dagar till två veckor. Av denna anledning föreslår ARIA-riktlinjen att använda INS regelbundet i 2-4 veckor, och sedan avta gradvis. På en annan sida hör antihistamin till symtomlindrande medicin, som har visat sig verka inom 5 minuter för nässpray och 30 minuter för oral administrering. Antihistamin rekommenderas också som förstahandsmedicin för patienter med mild AR och kombinerat med INS för måttlig till svår AR-patienter. Våra tidigare studier hade visat att om AR-patienter behandlades enligt gällande riktlinje i 15 dagar, var endast 72,3 % av dem kontrollerade. Men om behandlingen förlängdes till 60 dagar skulle mer än 95 % uppnå AR-kontrollerad.

Låg följsamhet är alltid ett stort problem vid långtidsbehandling. Hos astmapatienter tog mer än 80 % av patienterna β2-agonist efter behov för att lindra sina symtom istället för att dagligen använda inhalerande kortikosteroider. För AR var efterlevnaden av behandlingsrekommendationerna under 30 % i den verkliga världen. De flesta AR-patienter skulle inte ta sin medicin kontinuerligt under 14 dagar eftersom de vanligtvis led av flera episoder av kortvariga AR-symtom. De har en stark preferens för en behandling som kan ge både ett snabbt insättande av verkan och kliniskt relevant symtomlindring.

I denna studie kommer utredarna att jämföra AR-kontrollnivån för behandling på begäran jämfört med daglig underhållsbehandling hos patienter med måttlig till svår AR. Om behandling på begäran kan uppnå liknande eller icke-sämre AR-kontrollfrekvens som daglig underhållsbehandling, kommer det att vara till stor hjälp att optimera nuvarande hantering av AR-patienter.

Preliminära data En nyligen genomförd studie på 150 polleninducerade AR-barn fann att andelen symtomfri dag var till förmån för INS on-demand (30 %) jämfört med låga doser INS dagligen (22 %), även om den statistiska signifikansen var inte uppnått. Det antydde att behandling med flutikasonpropionat på begäran var minst lika effektiv som en vanlig behandling vid en lägre dos. Författarna drog slutsatsen att en on-demand INS-strategi har fördelen av en lägre total kortikosteroidexponering och lägre kostnader.

Två stora randomiserade kontrollerade studier på milda astmapatienter (4215 respektive 3849 patienter randomiserades) visade också att budesonid-formoterol som användes vid behov inte var sämre än budesonid två gånger dagligen med avseende på frekvensen av allvarliga astmaexacerbationer under 52 veckors behandling .

Utredarna har validerat frågeformuläret Allergic Rhinitis Control Test (ARCT) hos 255 kinesiska patienter med AR, ARCT-poängen ≥20 betraktades som kontrollerad AR. Utredarna validerade också ARCT-frågeformulär för att vägleda stegvis behandling hos 510 AR-patienter. Således kommer ARCT-enkäten att användas för att beräkna AR-kontrollnivån i vår studie. I vår randomiserade kontrollerade studie fick 129 AR-patienter INS utan dosjustering under 60 dagar, 85,8% var kontrollerad AR (ARCT-poäng≥20). I en sjukhusbaserad studie fann utredarna att endast 4,8 % av AR-patienterna kontrollerades utan att ha tagit medicin eller tagit medicin ibland. Uppgifterna kunde dock inte återspegla den verkliga situationen eftersom vanligtvis endast de outhärdliga symtomen skulle köra AR-patienter till sjukhuset. Det finns fortfarande brist på data om AR-kontrollfrekvens hos on-demand-behandlingspatienter.

Design av forskningsdesign och metodologi Studiedesign Detta är en öppen, randomiserad, kontrollerad klinisk studie med HDM-relaterad AR som kommer att genomföras i fyra multicenter i centrala Kina. Symtomen okontrollerad måttlig-svår AR-patient inkluderades med ARCT˂20. Under inkörningsperioden kommer AR-patienter att behandlas med INS plus AH1 två gånger dagligen i 2 veckor och bedömas med ARCT-enkäter och livskvalitetsfrågor. Om AR kontrolleras kommer patienterna att randomiseras till on-demand INS kombinera intranasal AH1-grupp, on-demand INS eller daglig INS-underhållsgrupp och behandla i 4 veckor, sedan avbryts behandlingen och patienterna kommer att följas upp för ytterligare en 8 veckor. Under studieperioden måste patienterna fylla i dagbokskortet varje dag för att registrera TNSS och daglig ARCT varje dag. Under inkörningsperioden, behandlings- och uppföljningsperioden följdes patienterna upp var 4:e vecka på sjukhuset för att avsluta ARCT-, RQLQ- och IPQ-enkäter för att jämföra AR-kontroll och återfallstid mellan de tre grupperna.

Studiepopulation Detta är en multicenterstudie. Patienter med ihållande måttlig till svår AR kommer att registreras efter att ha undertecknat det informerade och innehållsformuläret, ungdomar behöver vårdnadshavares samtycke.

Inklusionskriterier (1) 18-65 år gamla（2) AR-patienter (enligt ARIA-riktlinjer)（3) Mono-sensibiliserade mot HDM och hade AR-symtom efter HDM-exponering; （4) hade minst 2 nässymtom (nysningar, rinnande näsa, klåda, nästäppa) under screeningsperioden（4) ARCT-poäng ≥20 efter 2 veckors INS kombinerat med AH1-behandling vid inkörningsperioden（5) hade tillräcklig informerade och gett sitt samtycke att delta i studien.

Exklusions kriterier

(1) Gravida eller ammande kvinnor, patienter med maligna tumörer, patienter med medfödd eller förvärvad immunbristsjukdom, patienter med psykisk sjukdom（2) Akut övre luftvägsinfektion under inkörningsperioden（3) Historik med kronisk bihåleinflammation med näspolyper（4 ) Allvarlig avvikelse av nässeptum（5) fått allergen immunterapi under de senaste 5 åren（6) fått biologisk terapi under de senaste 6 månaderna （7) Akut övre luftvägsinfektion under inkörningsperioden（8) Patienter som misslyckades med att uppnå AR kontroll under inkörningsperioden.(9) Patienter som deltar i andra kliniska prövningar; (10) patienter som inte är lämpliga för denna kliniska prövning på grund av andra skäl (utvärderade av utredare).

Studieprotokoll

1. Registrera HDM mono-sensibiliserade AR-patienter.
2. Diagnos och differentialdiagnos gjordes enligt ARIA. De andra relaterade sjukdomarna som kan öka nasala symtom uteslöts enligt ARIA.
3. Utvärdera ARCT-poäng, RQLQ och Kort IPQ-frågeformulär i baslinjen. Behandla med intranasal Azelastin och Flutikasonpropionat och omvärdera ARCT-poängen för att säkerställa ARCT≥20 efter 2 veckor, före randomisering. Under inkörningsperioden behöver patienterna genomföra den dagliga TNSS och den dagliga ARCT online.
4. Randomisera i On-demand intranasal Azelastin- och Flutikasonpropionat-grupp, on-demand-flutikasonpropionatgrupp eller daglig intranasal Flutikason-underhållsgrupp. Patienterna måste fylla i mejeriet online för att registrera TNSS och ARCT.
5. Farmakoterapin avbryts efter 4 veckor och patienterna kommer att följas upp i ytterligare 8 veckor. Under uppföljningsperioden fyllde patienterna dagbokskortet varje dag till registrerat TNSS och ARCT. Under behandlings- och uppföljningsperioden måste patienterna återbesöka sjukhuset var 4:e vecka. ARCT-, RQLQ- och IPQ-frågeformulär fylldes i för att jämföra AR-kontroll och återfallstid mellan de tre grupperna.

Statistisk metod och beräkning av urvalsstorlek Med hänvisning till relevant litteratur antar utredarna att AR-kontrollfrekvensen för kontinuerlig NCS-behandlingsgrupp kommer att vara 85 % och AR-kontrollfrekvensen för on-demand NCS-grupp och on-demand NCS + AH1-grupp båda kommer att vara 75 %, satte utredarna också värdet för icke-underlägsenhetsmarginalen till 10 % och inskrivningsförhållandet till 1:1:1. Urvalsstorleken för varje grupp är 49, plus 20 % avhopp, totalt 180 fall krävs i denna prövning.

Möjliga risker och förebyggande åtgärder Flutikasonpropionat nässpray och azelastinhydroklorid nässpray som används i denna studie har godkänts och använts i stor utsträckning hos AR-patienter under många år i Kina. De vanliga lokala biverkningarna inkluderar näsblod, torr näshåla och svalg, lokal nässmärta och irritation, bitter smak eller illamående, etc. Systemiska biverkningar är sällsynta. Eventuella biverkningar kommer att registreras och hanteras av utredarna enligt riktlinjerna för god klinisk praxis.

Datainsamling och statistisk analys Datainsamling: patienterna fyllde i dagboken online varje dag för att registrera poängen för nasala symptom (TNSS) och ARCT. Symtomen var näsklåda, nysningar, rinnande näsa och nästäppa. Poängkriterierna var: 0: asymtomatisk, 1: mild, 2: måttlig och 3: svår. ARCT-poängen användes för att bedöma kontrollen av AR-symtom. Under behandlings- och uppföljningsperioden följdes patienterna upp var 4:e vecka på plats. ARCT-, RQLQ- och IPQ-frågeformulär fylldes i för att jämföra AR-kontrollen och återfall mellan de tre grupperna.

Statistisk analys: det primära effektmåttet var AR-kontrollnivå vid 4 veckor bland behandlingsgrupperna. Det sekundära effektmåttet inkluderade TNSS-poäng för olika behandlingsgrupper, AR-återfallstid efter behandling, jämförelse av RQLQ- och IPQ-frågeformulär och biverkningar bland olika behandlingsgrupper. Data för kontinuerliga variabler testades för normalitet, och variablerna i enlighet med normalfördelning uttrycktes med medelvärde ± standardavvikelse. T-test användes för att jämföra skillnaderna mellan grupperna; Variablerna för icke-normalfördelning uttrycktes med median ± kvartilintervall. Mann Whitney U-test användes för att jämföra skillnaderna mellan grupperna; För binära variabler användes Chi-kvadrattest för att bestämma skillnaden mellan grupperna. Kaplan Meier överlevnadskurva användes för att analysera återfallstiden för AR i olika behandlingsgrupper. Ett p-värde mindre än 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.