Eficácia e segurança da administração sob demanda e contínua de spray nasal no tratamento da rinite alérgica

Antecedentes/Significado A prevalência de RA está aumentando em todo o mundo. Um grande número de estudos mostrou que a RA tem um impacto adverso significativo na qualidade de vida, especialmente na população com AR moderada a grave. No entanto, como a RA não é uma doença fatal, apenas uma pequena proporção de pacientes com RA irá ao hospital para procurar aconselhamento médico profissional. Eles têm uma tendência a fazê-lo apenas quando seus sintomas relacionados à RA tornam-se intoleráveis, o que leva a um baixo nível dramático de controle da RA. É bem conhecido que a RA não controlada tem sido identificada como fator de alto risco para exacerbação da asma e rinossinusite crônica. Em pacientes com AR, 40% desenvolverão asma e até 30% desenvolverão sinusite crônica. O tratamento adequado da RA sempre ajuda a melhorar a qualidade de vida dos pacientes e também reduz o risco de complicações relacionadas à RA.

Para atingir o objetivo de controle da RA, o tratamento a longo prazo é sempre necessário. A AR é uma doença inflamatória mediada por IgE induzida pela exposição a alérgenos. Nosso estudo anterior mostrou que mais de 90% dos pacientes com RA na China central foram induzidos por ácaros da poeira doméstica (HDM), um alérgeno interno perene. A exposição ao HDM leva a inflamação alérgica persistente na mucosa nasal e causa exacerbação periódica dos sintomas de RA. Atualmente, o INS é o medicamento fundamental para inibir a inflamação alérgica e é recomendado como medicamento de primeira linha para RA moderada a grave. No entanto, o efeito antiinflamatório só pode ser alcançado após a administração por vários dias a duas semanas. Por esse motivo, a diretriz ARIA sugere o uso regular do INS por 2 a 4 semanas e, em seguida, reduza gradualmente. Por outro lado, o anti-histamínico pertence à medicação para alívio dos sintomas, que provou agir em 5 minutos para spray nasal e 30 minutos para via oral. O anti-histamínico também é recomendado como medicação de primeira linha para pacientes com RA leve e combinado com INS para pacientes com RA moderada a grave. Nossos estudos anteriores mostraram que, se os pacientes com RA fossem tratados de acordo com a diretriz atual por 15 dias, apenas 72,3% deles seriam controlados. No entanto, se o tratamento se estendesse por 60 dias, mais de 95% atingiriam a RA controlada.

A baixa adesão é sempre um problema considerável para o tratamento a longo prazo. Em pacientes com asma, mais de 80% dos pacientes tomaram β2-agonistas conforme necessário para aliviar seus sintomas, em vez de usar corticosteroides inalantes diariamente. Para RA, a adesão à recomendação de tratamento ficou abaixo de 30% no mundo real. A maioria dos pacientes com RA não tomava a medicação continuamente por 14 dias, pois geralmente sofriam de vários episódios de sintomas de RA de curto prazo. Eles têm uma forte preferência por um tratamento que pode fornecer um rápido início de ação e alívio de sintomas clinicamente relevantes.

Neste estudo, os investigadores irão comparar o nível de controle de AR do tratamento sob demanda versus o tratamento de manutenção diária em pacientes com AR moderada a grave. Se o tratamento sob demanda puder atingir uma taxa de controle de AR semelhante ou não inferior ao tratamento de manutenção diária, será muito útil otimizar o gerenciamento atual de pacientes com AR.

Dados preliminares Um estudo recente em 150 crianças com RA induzida por pólen descobriu que a porcentagem de dias sem sintomas era a favor de INS sob demanda (30%) em comparação com INS de baixa dosagem diariamente (22%), embora a significância estatística fosse não alcançado. Isso implicava que o tratamento sob demanda com propionato de fluticasona era pelo menos tão eficaz quanto um tratamento regular em uma dose mais baixa. Os autores concluíram que uma estratégia de INS sob demanda tem a vantagem de uma menor exposição geral ao corticosteroide e menos custos.

Dois grandes estudos randomizados controlados em pacientes com asma leve (4.215 e 3.849 pacientes foram randomizados, respectivamente) também mostraram que budesonida-formoterol usado quando necessário não foi inferior à budesonida duas vezes ao dia em relação à taxa de exacerbações de asma grave durante 52 semanas de tratamento .

Os investigadores validaram o questionário do Teste de Controle de Rinite Alérgica (ARCT) em 255 pacientes chineses com AR, o escore ARCT ≥20 foi considerado AR controlado. Os investigadores também validaram o questionário ARCT para orientar o tratamento passo a passo em 510 pacientes com AR. Assim, o questionário ARCT será utilizado para calcular o nível de controle de AR em nosso estudo. Em nosso estudo controlado randomizado, 129 pacientes com AR receberam INS sem ajuste de dose por 60 dias, 85,8% foram controlados com AR (escore ARCT≥20). Em um estudo hospitalar, os investigadores descobriram que apenas 4,8% dos pacientes com AR foram controlados sem tomar medicação ou tomaram medicação ocasionalmente. No entanto, os dados não podem refletir a situação da vida real, pois geralmente apenas os sintomas intoleráveis ​​levariam os pacientes com RA ao hospital. Ainda faltam dados sobre a taxa de controle da RA em pacientes em tratamento sob demanda.

Projeto de pesquisa e metodologia Projeto de estudo Este é um estudo clínico aberto, randomizado e controlado com AR relacionada ao HDM que será conduzido em quatro centros multicêntricos na China Central. O paciente com RA moderada a grave não controlada com sintomas foi inscrito no ARCT˂20. No período inicial, os pacientes com AR serão tratados com INS mais AH1 duas vezes ao dia por 2 semanas e avaliados com o questionário ARCT e questionários de qualidade de vida. Se a AR for controlada, os pacientes serão randomizados para INS sob demanda combinar grupo AH1 intranasal, INS sob demanda ou grupo de manutenção INS diária e tratar por 4 semanas, então o tratamento será interrompido e os pacientes serão acompanhados por outro 8 semanas. Durante o período do estudo, os pacientes devem preencher o cartão diário todos os dias para registrar o TNSS e o ARCT diário. Durante o período inicial, o tratamento e o período de acompanhamento, os pacientes foram acompanhados a cada 4 semanas no hospital para preencher os questionários ARCT, RQLQ e IPQ para comparar o controle da AR e o tempo de recorrência entre os três grupos.

População do estudo Este é um estudo multicêntrico. Os pacientes com RA persistente moderada a grave serão inscritos após assinatura do formulário informado e de conteúdo, os adolescentes precisam de consentimento do responsável.

Critérios de inclusão (1) 18-65 anos de idade（2) Pacientes com RA (de acordo com as diretrizes da ARIA)（3) Monossensibilizados a HDM e com sintomas de RA após exposição a HDM; （4) teve pelo menos 2 sintomas nasais (espirros, coriza, coceira, congestão nasal) no período de triagem（4) Escore ARCT ≥20 após 2 semanas de INS combinado com tratamento AH1 no período inicial（5) teve um informados e consentidos em participar do estudo.

Critério de exclusão

(1) Mulheres grávidas ou lactantes, pacientes com tumor maligno, pacientes com doença de imunodeficiência congênita ou adquirida, pacientes com doença mental（2) Infecção respiratória superior aguda no período inicial（3) História de sinusite crônica com pólipos nasais（4 ) Desvio grave do septo nasal（5) receberam imunoterapia com alérgenos nos últimos 5 anos（6) receberam terapia biológica nos últimos 6 meses（7)Infecção aguda do trato respiratório superior no período inicial（8) Pacientes que falharam em atingir RA controle no período de rodagem.(9) Pacientes que estão participando de outros ensaios clínicos; (10) pacientes que não são adequados para este ensaio clínico por outros motivos (avaliados pelos investigadores).

Protocolo de estudo

1. Inscrever pacientes com AR monossensibilizados com HDM.
2. O diagnóstico e o diagnóstico diferencial foram feitos de acordo com o ARIA. As outras doenças relacionadas que podem aumentar os sintomas nasais foram excluídas de acordo com a ARIA.
3. Avalie a pontuação ARCT, RQLQ e o questionário Breve IPQ na linha de base. Tratar com Azelastina intranasal e Propionato de Fluticasona e reavaliar o escore ARCT para assegurar ARCT≥20 após 2 semanas, antes da randomização. Durante o período inicial, os pacientes precisam concluir o TNSS diário e o ARCT diário on-line.
4. Randomize em grupo de propionato de fluticasona e azelastina intranasal sob demanda, grupo de propionato de fluticasona sob demanda ou grupo de manutenção diária de fluticasona intranasal. Os pacientes devem preencher o laticínio online para registrar o TNSS e o ARCT.
5. A farmacoterapia será interrompida após 4 semanas e os pacientes serão acompanhados por mais 8 semanas. Durante o período de acompanhamento, os pacientes preencheram o cartão diário todos os dias para registrar TNSS e ARCT. Durante o período de tratamento e acompanhamento, os pacientes devem revisitar a cada 4 semanas no hospital. Os questionários ARCT, RQLQ e IPQ foram preenchidos para comparar o controle da RA e o tempo de recorrência entre os três grupos.

Abordagem estatística e cálculo do tamanho da amostra Referindo-se à literatura relevante, os investigadores assumem que a taxa de controle AR do grupo de tratamento NCS contínuo será de 85% e as taxas de controle AR do grupo NCS sob demanda e do grupo NCS + AH1 sob demanda serão 75 %, os investigadores também definiram o valor da margem de não inferioridade como 10% e a taxa de inscrição como 1:1:1. O tamanho da amostra de cada grupo é de 49, mais 20% de taxa de abandono, um total de 180 casos são necessários neste estudo.

Possíveis riscos e medidas preventivas O spray nasal de propionato de fluticasona e o spray nasal de cloridrato de azelastina usados ​​neste estudo foram aprovados e amplamente utilizados em pacientes com AR por muitos anos na China. As reações adversas locais comuns incluem epistaxe, secura da cavidade nasal e da garganta, dor e irritação nasal local, gosto amargo ou náusea, etc. As reações adversas sistêmicas são raras. Quaisquer eventos adversos serão registrados e gerenciados pelos investigadores de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas.

Coleta de dados e análise estatística Coleta de dados: os pacientes preencheram o diário on-line todos os dias para registrar o escore de sintomas nasais (TNSS) e ARCT. Os sintomas incluíam prurido nasal, espirros, coriza e congestão nasal. Os critérios de pontuação foram: 0: assintomático, 1: leve, 2: moderado e 3: grave. O escore ARCT foi usado para avaliar o controle dos sintomas de RA. Durante o período de tratamento e acompanhamento, os pacientes foram acompanhados a cada 4 semanas no local. Os questionários ARCT, RQLQ e IPQ foram preenchidos para comparar o controle de AR e a recorrência entre os três grupos.

Análise estatística: o endpoint primário foi o nível de controle de AR em 4 semanas entre os grupos de tratamento. O endpoint secundário incluiu pontuações TNSS de diferentes grupos de tratamento, tempo de recorrência de AR após o tratamento, comparação de pontuação do questionário RQLQ e IPQ e eventos adversos entre diferentes grupos de tratamento. Os dados das variáveis ​​contínuas foram testados quanto à normalidade, e as variáveis ​​de acordo com a distribuição normal foram expressas por média ± desvio padrão. O teste T foi utilizado para comparar as diferenças entre os grupos; As variáveis ​​de distribuição não normal foram expressas por mediana ± intervalo quartil. O teste Mann Whitney U foi usado para comparar as diferenças entre os grupos; Para variáveis ​​binárias, o teste do qui-quadrado foi usado para determinar a diferença entre os grupos. A curva de sobrevida de Kaplan Meier foi utilizada para analisar o tempo de recorrência da RA em diferentes grupos de tratamento. Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.