Účinnost a bezpečnost on-demand a kontinuálního podávání nosního spreje při léčbě alergické rýmy

Pozadí/význam Prevalence AR celosvětově roste. Velké množství studií prokázalo, že AR má významný nepříznivý dopad na kvalitu života zejména u středně těžké až těžké populace AR. Protože však AR není smrtelné onemocnění, pouze malá část pacientů s AR půjde do nemocnice, aby vyhledala odbornou lékařskou pomoc. Mají tendenci to dělat pouze tehdy, když se jejich symptomy související s AR stanou nesnesitelnými, což vedlo k dramaticky nízké úrovni kontroly AR. Je dobře známo, že nekontrolovaná AR byla identifikována jako vysoce rizikový faktor exacerbace astmatu a chronické rinosinusitidy. U pacientů s AR se u 40 % rozvine astma a až u 30 % se vyvine chronická sinusitida. Adekvátní léčba AR vždy pomůže zlepšit kvalitu života pacientů a také snížit riziko komplikací souvisejících s AR.

K dosažení cíle kontroly AR je vždy potřeba dlouhodobá léčba. AR je zánětlivé onemocnění zprostředkované IgE vyvolané expozicí alergenu. Naše předchozí studie ukázala, že více než 90 % pacientů s AR ve střední Číně bylo vyvoláno roztočem domácího prachu (HDM), trvalým alergenem v interiéru. Expozice HDM vede k přetrvávajícímu alergickému zánětu v nosní sliznici a způsobuje periodickou exacerbaci symptomů AR. INS je v současnosti základním lékem k inhibici alergického zánětu a je doporučován jako lék první volby pro středně těžkou až těžkou AR. Protizánětlivého účinku však lze dosáhnout pouze po několika dnech až dvou týdnech podávání. Z tohoto důvodu směrnice ARIA doporučuje používat INS pravidelně po dobu 2-4 týdnů, poté postupně ustupovat. Na druhé straně antihistaminika patří k lékům zmírňujícím symptomy, u kterých bylo prokázáno, že účinkují do 5 minut u nosního spreje a 30 minut u orálního podání. Antihistaminika se také doporučuje jako lék první volby pro pacienty s mírnou AR a v kombinaci s INS pro pacienty se středně těžkou až těžkou AR. Naše předchozí studie ukázaly, že pokud byli pacienti s AR léčeni podle současné směrnice po dobu 15 dnů, pouze 72,3 % z nich bylo kontrolováno. Pokud by se však léčba prodloužila na 60 dní, více než 95 % by dosáhlo AR kontrolované.

Nízká adherence je vždy značným problémem pro dlouhodobou léčbu. U pacientů s astmatem více než 80 % pacientů užívalo β2 agonistu podle potřeby ke zmírnění příznaků namísto každodenního užívání inhalačních kortikosteroidů. U AR byla dodržování doporučení léčby v reálném světě pod 30 %. Většina pacientů s AR by neužívala léky nepřetržitě po dobu 14 dnů, protože obvykle trpěli několika epizodami krátkodobých příznaků AR. Silně preferují léčbu, která může poskytnout jak rychlý nástup účinku, tak klinicky relevantní úlevu od symptomů.

V této studii budou výzkumníci porovnávat úroveň kontroly AR u léčby na vyžádání s denní udržovací léčbou u pacientů se středně těžkou až těžkou AR. Pokud může léčba na vyžádání dosáhnout podobné nebo nižší míry kontroly AR jako denní udržovací léčba, bude velmi užitečné optimalizovat současnou léčbu pacientů s AR.

Předběžná data Nedávná studie u 150 dětí s AR vyvolanou pylem zjistila, že procento dne bez příznaků bylo ve prospěch INS na vyžádání (30 %) ve srovnání s nízkou dávkou INS denně (22 %), ačkoli statistická významnost byla nebylo dosaženo. Z toho vyplývalo, že léčba flutikason-propionátem na vyžádání byla přinejmenším stejně účinná jako běžná léčba nižší dávkou. Autoři dospěli k závěru, že strategie INS na vyžádání má výhodu v nižší celkové expozici kortikosteroidům a nižších nákladech.

Dvě velké randomizované kontrolované studie u pacientů s mírným astmatem (4 215 a 3 849 pacientů bylo randomizováno) také ukázaly, že budesonid-formoterol užívaný podle potřeby nebyl horší než budesonid podávaný dvakrát denně, pokud jde o četnost závažných exacerbací astmatu během 52 týdnů léčby .

Vyšetřovatelé validovali dotazník Alergic Rhinitis Control Test (ARCT) u 255 čínských pacientů s AR, skóre ARCT ≥20 bylo považováno za kontrolovanou AR. Vyšetřovatelé také validovali dotazník ARCT při vedení postupné léčby u 510 pacientů s AR. Dotazník ARCT bude tedy v naší studii použit pro výpočet úrovně kontroly AR. V naší randomizované kontrolované studii dostávalo 129 pacientů s AR INS bez úpravy dávkování po dobu 60 dnů, 85,8 % mělo kontrolovanou AR (ARCT skóre ≥20). V nemocniční studii vyšetřovatelé zjistili, že pouze 4,8 % pacientů s AR bylo kontrolováno, aniž by užívali léky nebo je užívali příležitostně. Údaje však nemohly odrážet reálnou situaci, protože pacienty s AR by obvykle do nemocnice přivedly pouze nesnesitelné symptomy. Stále chybí údaje o míře kontroly AR u pacientů s léčbou na vyžádání.

Návrh výzkumu a metodologie Návrh studie Toto je otevřená, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie s AR související s HDM, která bude provedena ve čtyřech multicentrech ve střední Číně. Pacienti s nekontrolovanou středně těžkou až těžkou AR byli zařazeni do ARCT˂20. V zaváděcím období budou pacienti s AR léčeni INS plus AH1 dvakrát denně po dobu 2 týdnů a hodnoceni pomocí dotazníku ARCT a dotazníků kvality života. Pokud je AR pod kontrolou, budou pacienti randomizováni do on-demand INS kombinované intranazální skupiny AH1, on-demand INS nebo denní udržovací skupiny INS a budou léčeni po dobu 4 týdnů, poté bude léčba ukončena a pacienti budou sledováni další 8 týdnů. Během období studie musí pacienti každý den vyplňovat deníkovou kartu pro záznam TNSS a denní ARCT každý den. Během zaváděcího období, období léčby a následného sledování byli pacienti sledováni každé 4 týdny v nemocnici, aby dokončili dotazníky ARCT, RQLQ a IPQ, aby se porovnala kontrola AR a doba recidivy mezi třemi skupinami.

Studijní populace Toto je multicentrická studie. Pacienti s přetrvávající středně těžkou až těžkou AR budou zařazeni po podepsání informovaného a obsahového formuláře, dospívající potřebují souhlas opatrovníka.

Kritéria pro zařazení (1) 18-65 let (2) pacienti s AR (podle pokynů ARIA) (3) monosenzibilizovaní na HDM a měli příznaky AR po expozici HDM; (4) měl alespoň 2 nosní příznaky (kýchání, rýma, svědění, ucpaný nos) v období screeningu (4) ARCT skóre ≥20 po 2 týdnech INS v kombinaci s léčbou AH1 v období záběhu informováni a dali svůj souhlas k účasti ve studii.

Kritéria vyloučení

(1) Těhotné nebo kojící ženy, pacienti s maligním nádorem, pacienti s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí, pacienti s duševním onemocněním（2) Akutní infekce horních cest dýchacích v záběhovém období（3) Chronická sinusitida s nosními polypy v anamnéze（4 ) Závažná odchylka nosní přepážky（5) v posledních 5 letech podstoupili alergenovou imunoterapii (6) podstoupili v posledních 6 měsících biologickou léčbu (7) Akutní infekce horních cest dýchacích v záběhovém období（8) Pacienti, kteří nedosáhli AR kontrola v době záběhu.(9) Pacienti, kteří se účastní jiných klinických studií; (10) pacienti, kteří nejsou vhodní pro tuto klinickou studii z jiných důvodů (vyhodnoceni zkoušejícími).

Studijní protokol

1. Zapište HDM monosenzibilizované pacienty s AR.
2. Diagnóza a diferenciální diagnostika byly stanoveny podle ARIA. Ostatní související onemocnění, která mohou zvýšit nosní symptomy, byly podle ARIA vyloučeny.
3. Vyhodnoťte ARCT skóre, RQLQ a dotazník Brief IPQ ve výchozím stavu. Léčte intranazálním azelastinem a flutikason propionátem a přehodnoťte skóre ARCT, abyste zajistili ARCT≥20 po 2 týdnech před randomizací. Během zaváděcího období musí pacienti absolvovat denní TNSS a denní ARCT on-line.
4. Randomizujte do skupiny s intranazálním azelastinem a flutikason propionátem na vyžádání, do skupiny s flutikason propionátem na vyžádání nebo do skupiny s denní intranazální udržovací léčbou flutikasonem. Pacienti musí dokončit mlékárnu online, aby zaznamenali TNSS a ARCT.
5. Farmakoterapie bude ukončena po 4 týdnech a pacienti budou sledováni dalších 8 týdnů. Během období sledování pacienti každý den plnili deníkovou kartu, aby zaznamenali TNSS a ARCT. Během léčby a období sledování musí pacienti každé 4 týdny znovu navštěvovat nemocnici. Byly vyplněny dotazníky ARCT, RQLQ a IPQ, aby se porovnala kontrola AR a doba recidivy mezi třemi skupinami.

Statistický přístup a výpočet velikosti vzorku S odkazem na příslušnou literaturu vyšetřovatelé předpokládají, že míra kontroly AR u kontinuálně léčené skupiny NCS bude 85 % a míra kontroly AR u skupiny NCS na vyžádání a skupiny NCS na vyžádání + AH1 budou obě 75 %, vyšetřovatelé také nastavili hodnotu non-inferiority margin na 10 % a poměr zápisů na 1:1:1. Velikost vzorku každé skupiny je 49, plus 20% míra opuštění, celkem je v této studii vyžadováno 180 případů.

Možná rizika a preventivní opatření Nosní sprej flutikason propionát a nosní sprej azelastin hydrochlorid použité v této studii byly schváleny a široce používány u pacientů s AR po mnoho let v Číně. Mezi běžné místní nežádoucí účinky patří epistaxe, sucho v nosní dutině a krku, místní bolest a podráždění nosu, hořká chuť nebo nevolnost atd. Systémové nežádoucí účinky jsou vzácné. Jakékoli nežádoucí příhody budou zaznamenávány a řízeny zkoušejícími podle pokynů správné klinické praxe.

Sběr dat a statistická analýza Sběr dat: pacienti vyplňovali deník on-line každý den, aby zaznamenali skóre nosních příznaků (TNSS) a ARCT. Příznaky zahrnovaly svědění nosu, kýchání, rýmu a ucpaný nos. Bodovací kritéria byla: 0: asymptomatická, 1: mírná, 2: střední a 3: těžká. Skóre ARCT bylo použito k posouzení kontroly symptomů AR. Během léčby a období sledování byli pacienti sledováni každé 4 týdny na místě. Byly vyplněny dotazníky ARCT, RQLQ a IPQ pro porovnání kontroly AR a recidivy mezi třemi skupinami.

Statistická analýza: primárním koncovým bodem byla hladina kontroly AR po 4 týdnech mezi léčebnými skupinami. Sekundární cílový bod zahrnoval skóre TNSS různých léčebných skupin, dobu recidivy AR po léčbě, srovnání skóre dotazníku RQLQ a IPQ a nežádoucí příhody mezi různými léčebnými skupinami. Data spojitých proměnných byla testována na normalitu a proměnné v souladu s normálním rozdělením byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka. K porovnání rozdílů mezi skupinami byl použit T test; Proměnné nenormálního rozdělení byly vyjádřeny mediánem ± kvartilovým intervalem. Pro srovnání rozdílů mezi skupinami byl použit Mann Whitney U test; U binárních proměnných byl k určení rozdílu mezi skupinami použit Chí kvadrát test. Kaplan Meierova křivka přežití byla použita k analýze doby recidivy AR v různých léčebných skupinách. Hodnota p menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou.