Effektivitet og sikkerhed af on-demand og kontinuerlig administration af næsespray til behandling af allergisk rhinitis

Baggrund/Betydning Udbredelsen af ​​AR er stigende på verdensplan. Et stort antal undersøgelser har vist, at AR har en betydelig negativ indvirkning på livskvaliteten, især i den moderate til svære AR-population. Men da AR ikke er en dødelig sygdom, vil kun en lille del af AR-patienter tage på hospitalet for at søge professionel lægehjælp. De har en tendens til kun at gøre det, når deres AR-relaterede symptomer bliver utålelige, hvilket førte til et dramatisk lavt niveau af AR-kontrol. Det er velkendt, at ukontrolleret AR er blevet identificeret som en højrisikofaktor for forværring af astma og kronisk rhinosinusitis. Hos AR-patienter vil 40% udvikle astma og op til 30% vil udvikle kronisk bihulebetændelse. Tilstrækkelig behandling af AR hjælper altid med at forbedre patienternes livskvalitet og reducerer også risikoen for AR-relaterede komplikationer.

For at nå målet om AR-kontrol er der altid behov for langtidsbehandling. AR er en IgE-medieret inflammatorisk sygdom induceret af allergeneksponering. Vores tidligere undersøgelse havde vist, at mere end 90% af AR-patienter i det centrale Kina var induceret af husstøvmide (HDM), et flerårigt indendørs allergen. HDM-eksponering fører til vedvarende allergisk betændelse i næseslimhinden og forårsager periodisk forværring af AR-symptomer. INS er i øjeblikket hjørnestensmedicinen til at hæmme den allergiske inflammation og anbefales som førstelinjemedicin til moderat til svær AR. Anti-inflammationseffekten kan dog kun opnås efter administration i flere dage til to uger. Af denne grund foreslår ARIA-retningslinjen at bruge INS regelmæssigt i 2-4 uger, og derefter trappe ned gradvist. På en anden side hører antihistamin til symptomlindrende medicin, som har vist sig at virke inden for 5 minutter for næsespray og 30 minutter for oral vej. Antihistamin anbefales også som førstevalgsmedicin til mild AR-patienter og kombineret med INS til moderat til svær AR-patienter. Vores tidligere undersøgelser havde vist, at hvis AR-patienter blev behandlet efter den nuværende retningslinje i 15 dage, var kun 72,3 % af dem kontrolleret. Men hvis behandlingen blev forlænget til 60 dage, ville mere end 95 % opnå AR-kontrolleret.

Lav adhærens er altid et betydeligt problem for langtidsbehandling. Hos astmapatienter tog mere end 80 % af patienterne β2-agonist efter behov for at lindre deres symptom i stedet for dagligt at bruge inhalerende kortikosteroider. For AR var overholdelse af behandlingsanbefaling under 30 % i den virkelige verden. De fleste AR-patienter ville ikke tage deres medicin uafbrudt i 14 dage, da de normalt led af flere episoder med kortvarige AR-symptomer. De har en stærk præference for en behandling, der kan give både en hurtig indsættende virkning og klinisk relevant symptomlindring.

I denne undersøgelse vil efterforskerne sammenligne AR-kontrolniveauet for on-demand-behandling versus daglig vedligeholdelsesbehandling hos moderat til svær AR-patienter. Hvis on-demand-behandlingen kan opnå tilsvarende eller ikke-mindre AR-kontrolrate som daglig vedligeholdelsesbehandling, vil det være meget nyttigt at optimere den nuværende behandling af AR-patienter.

Foreløbige data En nylig undersøgelse af 150 pollen-inducerede AR-børn fandt, at procentdelen af ​​symptomfri dag var til fordel for INS on-demand (30 %) sammenlignet med lav dosis INS dagligt (22 %), selvom den statistiske signifikans var ikke opnået. Det indebar, at on-demand behandling med fluticasonpropionat var mindst lige så effektiv som en almindelig behandling ved en lavere dosis. Forfatterne konkluderede, at en on-demand INS-strategi har fordelen af ​​en lavere samlet kortikosteroideksponering og færre omkostninger.

To store randomiserede, kontrollerede undersøgelser af milde astmapatienter (henholdsvis 4215 og 3849 patienter blev randomiseret) viste også, at budesonid-formoterol anvendt efter behov var ikke-inferiøre end budesonid to gange dagligt med hensyn til hyppigheden af ​​alvorlige astmaforværringer i løbet af 52 ugers behandling .

Efterforskere har valideret spørgeskemaet til Allergic Rhinitis Control Test (ARCT) hos 255 AR-kinesiske patienter, ARCT-score ≥20 blev betragtet som kontrolleret AR. Forskere validerede også ARCT-spørgeskema til at vejlede trinvis behandling hos 510 AR-patienter. ARCT-spørgeskemaet vil således blive brugt til at beregne AR-kontrolniveauet i vores undersøgelse. I vores randomiserede kontrollerede forsøg modtog 129 AR-patienter INS uden dosisjustering i 60 dage, 85,8% var kontrolleret AR (ARCT-score≥20). I en hospitalsbaseret undersøgelse fandt efterforskere, at kun 4,8% af AR-patienterne blev kontrolleret uden at have taget medicin eller lejlighedsvis taget medicin. Dataene kunne dog ikke afspejle den virkelige situation, da kun de utålelige symptomer normalt ville køre AR-patienter til hospitalet. Der er stadig mangel på data om AR-kontrolfrekvens hos on-demand-behandlingspatienter.

Forskningsdesign og metodologi Studiedesign Dette er et åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk studie med HDM-relateret AR, som vil blive udført i fire multicentre i det centrale Kina. Den symptom ukontrollerede moderat-svær AR-patient blev indskrevet med ARCT˂20. I indkøringsperioden vil AR-patienter blive behandlet med INS plus AH1 to gange dagligt i 2 uger og vurderet med ARCT-spørgeskema og livskvalitetsspørgeskemaer. Hvis AR er kontrolleret, vil patienterne blive randomiseret til on-demand INS kombinere intranasal AH1 gruppe, on-demand INS eller daglig INS vedligeholdelsesgruppe og behandle i 4 uger, derefter vil behandlingen blive stoppet og patienterne vil blive fulgt op til endnu en 8 uger. I undersøgelsesperioden skal patienterne udfylde dagbogskortet hver dag for at registrere TNSS og daglig ARCT hver dag. I løbet af indkøringsperioden, behandlings- og opfølgningsperioden blev patienterne fulgt op hver 4. uge på hospitalet for at afslutte ARCT-, RQLQ- og IPQ-spørgeskemaer for at sammenligne AR-kontrol og tilbagefaldstid blandt de tre grupper.

Studiepopulation Dette er en multicenterundersøgelse. Patienter med vedvarende moderat til svær AR vil blive tilmeldt efter at have underskrevet den informerede og indholdsformular, unge har brug for værgens samtykke.

Inklusionskriterier (1) 18-65 år gamle（2) AR-patienter (i henhold til ARIA-retningslinjer)（3) Mono-sensibiliseret over for HDM og havde AR-symptomer efter HDM-eksponering; (4) havde mindst 2 næsesymptomer (nysen, løbende næse, kløe, tilstoppet næse) i screeningsperioden (4) ARCT-score ≥20 efter 2-ugers INS kombineret med AH1-behandling ved indkøringsperioden (5) havde tilstrækkelig informeret og givet deres samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Eksklusionskriterier

(1) Gravide eller ammende kvinder, patienter med ondartet tumor, patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt sygdom, patienter med psykisk sygdom（2) Akut øvre luftvejsinfektion i indkøringsperioden（3) Anamnese med kronisk bihulebetændelse med næsepolypper（4 ) Alvorlig afvigelse af næseseptum（5) modtog allergen immunterapi inden for de seneste 5 år（6) modtog biologisk behandling inden for de seneste 6 måneder（7) Akut øvre luftvejsinfektion i indkøringsperioden（8) Patienter, der ikke opnåede AR kontrol i indkøringsperioden.(9) Patienter, der deltager i andre kliniske forsøg; (10) patienter, der ikke er egnede til dette kliniske forsøg på grund af andre årsager (evalueret af efterforskere).

Studieprotokol

1. Tilmeld HDM monosensibiliserede AR-patienter.
2. Diagnose og differentialdiagnose blev stillet i henhold til ARIA. De andre relaterede sygdomme, der kan øge nasale symptomer, blev udelukket ifølge ARIA.
3. Evaluer ARCT-score, RQLQ og Brief IPQ-spørgeskema i basislinjen. Behandl med intranasal Azelastin og Fluticasonpropionat og revurder ARCT-score for at sikre ARCT≥20 efter 2 uger før randomisering. I løbet af indkøringsperioden skal patienterne gennemføre den daglige TNSS og den daglige ARCT online.
4. Randomiser i On-demand intranasal Azelastin- og Fluticasone Propionate-gruppe, on-demand Fluticasone Propionate-gruppe eller daglig intranasal Fluticason-vedligeholdelsesgruppe. Patienterne skal gennemføre mejeriet online for at registrere TNSS og ARCT.
5. Farmakoterapien stoppes efter 4 uger, og patienterne vil blive fulgt op i yderligere 8 uger. I opfølgningsperioden udfyldte patienterne dagbogskortet hver dag til registreret TNSS og ARCT. I behandlings- og opfølgningsperioden skal patienterne genbesøge hver 4. uge på hospitalet. ARCT-, RQLQ- og IPQ-spørgeskemaer blev udfyldt for at sammenligne AR-kontrol og gentagelsestid blandt de tre grupper.

Statistisk tilgang og stikprøvestørrelsesberegning Med henvisning til den relevante litteratur antager efterforskerne, at AR-kontrolraten for kontinuerlige NCS-behandlingsgrupper vil være 85 %, og AR-kontrolraterne for on-demand NCS-gruppen og on-demand NCS + AH1-gruppen vil begge være 75 %, satte efterforskerne også værdien af ​​non-inferiority margin til 10% og tilmeldingsforholdet til 1:1:1. Stikprøvestørrelsen for hver gruppe er 49, plus 20 % frafaldsprocent, i alt 180 tilfælde er påkrævet i dette forsøg.

Mulige risici og forebyggende foranstaltninger Fluticasonpropionat næsespray og azelastinhydrochlorid næsespray brugt i denne undersøgelse er blevet godkendt og i vid udstrækning brugt til AR-patienter i mange år i Kina. De almindelige lokale bivirkninger omfatter næseblod, næsehule og tørhed i svælget, lokale næsesmerter og irritation, bitter smag eller kvalme osv. Systemiske bivirkninger er sjældne. Eventuelle uønskede hændelser vil blive registreret og administreret af investigatorerne i henhold til retningslinjerne for god klinisk praksis.

Dataindsamling og statistisk analyse Dataindsamling: Patienterne udfyldte dagbogen online hver dag for at registrere den nasale symptom (TNSS) score og ARCT. Symptomerne omfattede næsekløe, nysen, løbende næse og tilstoppet næse. Scoringskriterierne var: 0: asymptomatisk, 1: mild, 2: moderat og 3: svær. ARCT-scoren blev brugt til at vurdere kontrollen af ​​AR-symptomer. Under behandlings- og opfølgningsperioden blev patienterne fulgt op hver 4. uge på stedet. ARCT-, RQLQ- og IPQ-spørgeskemaer blev udfyldt for at sammenligne AR-kontrollen og tilbagefald blandt de tre grupper.

Statistisk analyse: det primære endepunkt var AR-kontrolniveau efter 4 uger blandt behandlingsgrupperne. Det sekundære endepunkt inkluderede TNSS-score for forskellige behandlingsgrupper, AR-tilbagefaldstid efter behandling, sammenligning af RQLQ- og IPQ-spørgeskemascore og bivirkninger blandt forskellige behandlingsgrupper. Dataene for kontinuerte variable blev testet for normalitet, og variablerne i overensstemmelse med normalfordelingen blev udtrykt ved middel ± standardafvigelse. T-test blev brugt til at sammenligne forskellene mellem grupper; Variablerne for ikke-normal fordeling blev udtrykt ved median ± kvartilinterval. Mann Whitney U-test blev brugt til at sammenligne forskellene mellem grupper; For binære variabler blev Chi square test brugt til at bestemme forskellen mellem grupper. Kaplan Meier overlevelseskurve blev brugt til at analysere gentagelsestiden for AR i forskellige behandlingsgrupper. En p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.