Effekt og sikkerhet ved etterspørsel og kontinuerlig administrering av nesespray ved behandling av allergisk rhinitt

Bakgrunn/Betydning Utbredelsen av AR øker over hele verden. Et stort antall studier har vist at AR har en betydelig negativ innvirkning på livskvaliteten, spesielt i moderat til alvorlig AR-populasjon. Men siden AR ikke er en dødelig sykdom, vil bare en liten andel av AR-pasientene gå til sykehus for å søke profesjonell medisinsk rådgivning. De har en tendens til å gjøre det bare når deres AR-relaterte symptomer blir utålelige, noe som førte til et dramatisk lavt nivå av AR-kontroll. Det er velkjent at ukontrollert AR har blitt identifisert som en høyrisikofaktor for forverring av astma og kronisk rhinosinusitt. Hos AR-pasienter vil 40 % utvikle astma og opptil 30 % vil utvikle kronisk bihulebetennelse. Adekvat behandling av AR bidrar alltid til å forbedre pasientenes livskvalitet og reduserer også risikoen for AR-relaterte komplikasjoner.

For å nå målet om AR-kontroll er det alltid nødvendig med langtidsbehandling. AR er en IgE-mediert inflammatorisk sykdom indusert av allergeneksponering. Vår forrige studie hadde vist at mer enn 90 % av AR-pasienter i det sentrale Kina ble indusert av husstøvmidd (HDM), et flerårig innendørs allergen. HDM-eksponering fører til vedvarende allergisk betennelse i neseslimhinnen og forårsaker periodisk forverring av AR-symptomer. INS er for tiden hjørnesteinsmedisinen for å hemme den allergiske betennelsen og anbefales som førstelinjemedisin for moderat til alvorlig AR. Imidlertid kan anti-inflammasjonseffekten bare oppnås etter administrering i flere dager til to uker. Av denne grunn foreslår ARIA-retningslinjen å bruke INS regelmessig i 2-4 uker, og deretter trappe ned gradvis. På en annen side hører antihistamin til symptomlindrende medisiner, som har vist seg å virke innen 5 minutter for nesespray og 30 minutter for oral administrering. Antihistamin anbefales også som førstelinjemedisin for mild AR-pasienter og kombinert med INS for moderat til alvorlig AR-pasienter. Våre tidligere studier hadde vist at hvis AR-pasienter ble behandlet i henhold til gjeldende retningslinje i 15 dager, var bare 72,3 % av dem kontrollert. Men hvis behandlingen ble utvidet til 60 dager, ville mer enn 95 % oppnå AR-kontrollert.

Lav etterlevelse er alltid et betydelig problem for langtidsbehandling. Hos astmapasienter tok mer enn 80 % av pasientene β2-agonist etter behov for å lindre symptomet i stedet for daglig å bruke inhalerende kortikosteroider. For AR var overholdelse av behandlingsanbefaling under 30 % i den virkelige verden. De fleste AR-pasienter ville ikke ta medisinen kontinuerlig i 14 dager, da de vanligvis led av flere episoder med kortvarige AR-symptomer. De har en sterk preferanse for en behandling som kan gi både rask innsettende virkning og klinisk relevant symptomlindring.

I denne studien vil etterforskerne sammenligne AR-kontrollnivået for behandling etter behov versus daglig vedlikeholdsbehandling hos moderate til alvorlige AR-pasienter. Hvis behandling etter behov kan oppnå tilsvarende eller ikke-underordnet AR-kontrollrate som daglig vedlikeholdsbehandling, vil det være svært nyttig å optimalisere dagens behandling av AR-pasienter.

Foreløpige data En fersk studie på 150 polleninduserte AR-barn fant at prosentandelen symptomfri dag var i favør av INS on-demand (30 %) sammenlignet med lav dose INS daglig (22 %), selv om den statistiske signifikansen var ikke oppnådd. Det antydet at behandling med flutikasonpropionat på forespørsel var minst like effektiv som en vanlig behandling med lavere dose. Forfatterne konkluderte med at en on-demand INS-strategi har fordelen av en lavere total kortikosteroideksponering og mindre kostnader.

To store randomiserte kontrollerte studier på milde astmapasienter (henholdsvis 4215 og 3849 pasienter ble randomisert) viste også at budesonid-formoterol brukt etter behov var ikke dårligere enn budesonid to ganger daglig med hensyn til hyppigheten av alvorlige astmaforverringer i løpet av 52 ukers behandling .

Etterforskere har validert spørreskjemaet Allergic Rhinitis Control Test (ARCT) hos 255 AR-kinesiske pasienter, ARCT-score ≥20 ble sett på som kontrollert AR. Etterforskere validerte også ARCT-spørreskjema for å veilede trinnvis behandling hos 510 AR-pasienter. Dermed vil ARCT-spørreskjemaet bli brukt til å beregne AR-kontrollnivået i vår studie. I vår randomiserte kontrollerte studie fikk 129 AR-pasienter INS uten dosejustering i 60 dager, 85,8 % var kontrollert AR (ARCT-score≥20). I en sykehusbasert studie fant etterforskere at bare 4,8 % av AR-pasientene ble kontrollert uten å ha tatt medisiner eller tatt medisiner av og til. Dataene kunne imidlertid ikke gjenspeile den virkelige situasjonen, da vanligvis bare de utålelige symptomene ville føre AR-pasienter til sykehuset. Det er fortsatt mangel på data om AR-kontrollrate hos pasienter med behandling etter behov.

Forskningsdesign og metodikkstudiedesign Dette er en åpen-merket, randomisert, kontrollert klinisk studie med HDM-relatert AR som vil bli utført i fire multisenter i Sentral-Kina. Symptomet ukontrollert moderat-alvorlig AR-pasient ble registrert med ARCT˂20. I innkjøringsperioden vil AR-pasienter bli behandlet med INS pluss AH1 to ganger daglig i 2 uker og vurdert med ARCT-spørreskjema og livskvalitetsspørreskjemaer. Hvis AR er kontrollert, vil pasientene randomiseres til on-demand INS kombinere intranasal AH1 gruppe, on-demand INS eller daglig INS vedlikeholdsgruppe og behandle i 4 uker, deretter vil behandlingen bli stoppet og pasientene vil bli fulgt opp for en annen 8 uker. I løpet av studieperioden må pasientene fylle ut dagbokkortet hver dag for å registrere TNSS og daglig ARCT hver dag. I løpet av innkjøringsperioden, behandlings- og oppfølgingsperioden ble pasientene fulgt opp hver 4. uke på sykehuset for å fullføre ARCT, RQLQ og IPQ spørreskjemaer for å sammenligne AR-kontroll og tilbakefallstid blant de tre gruppene.

Studiepopulasjon Dette er en multisenterstudie. Pasienter med vedvarende moderat til alvorlig AR vil bli registrert etter å ha signert informert og innholdsskjema, ungdom trenger samtykke fra foresatte.

Inklusjonskriterier (1) 18-65 år gamle（2) AR-pasienter (i henhold til ARIA-retningslinjer)（3) Mono-sensibilisert for HDM og hadde AR-symptomer etter HDM-eksponering; (4) hadde minst 2 nesesymptomer (nysing, rennende nese, kløe, tett nese) i screeningsperioden (4) ARCT-score ≥20 etter 2 ukers INS kombinert med AH1-behandling ved innkjøringsperiode (5) hadde tilstrekkelig informert og gitt sitt samtykke til å delta i studien.

Eksklusjonskriterier

(1) Gravide eller ammende kvinner, pasienter med ondartet svulst, pasienter med medfødt eller ervervet immunsviktsykdom, pasienter med psykiske lidelser（2) Akutt øvre luftveisinfeksjon i innkjøringsperioden（3) Anamnese med kronisk bihulebetennelse med nesepolypper（4 ) Alvorlig avvik i neseseptum (5) mottok allergen immunterapi de siste 5 årene (6) mottok biologisk behandling de siste 6 månedene (7) Akutt øvre luftveisinfeksjon i innkjøringsperioden (8) Pasienter som ikke klarte å oppnå AR kontroll i innkjøringsperioden.(9) Pasienter som deltar i andre kliniske studier; (10) pasienter som ikke er egnet for denne kliniske studien på grunn av andre årsaker (evaluert av etterforskere).

Studieprotokoll

1. Registrer HDM monosensibiliserte AR-pasienter.
2. Diagnose og differensialdiagnose ble stilt i henhold til ARIA. De andre relaterte sykdommene som kan øke nasale symptomer ble ekskludert i henhold til ARIA.
3. Evaluer ARCT-score, RQLQ og Kort IPQ-spørreskjema i grunnlinjen. Behandle med intranasal Azelastin og Flutikasonpropionat og revurder ARCT-score for å sikre ARCT≥20 etter 2 uker, før randomisering. I løpet av innkjøringsperioden må pasientene fullføre den daglige TNSS og den daglige ARCT on-line.
4. Randomiser inn i On-demand intranasal Azelastin- og Flutikasonpropionatgruppe, On-Demand Flutikasonpropionatgruppe eller daglig intranasal Flutikasonvedlikeholdsgruppe. Pasientene må fullføre meieriet online for å registrere TNSS og ARCT.
5. Farmakoterapien stoppes etter 4 uker og pasientene følges opp i ytterligere 8 uker. I oppfølgingsperioden fylte pasientene dagbokkortet hver dag til registrert TNSS og ARCT. I behandlings- og oppfølgingsperioden må pasientene på nytt besøk hver 4. uke på sykehuset. ARCT-, RQLQ- og IPQ-spørreskjemaer ble fylt ut for å sammenligne AR-kontroll og tilbakefallstid blant de tre gruppene.

Statistisk tilnærming og beregning av utvalgsstørrelse Med henvisning til relevant litteratur antar etterforskerne at AR-kontrollraten for kontinuerlig NCS-behandlingsgruppe vil være 85 % og AR-kontrollraten for on-demand NCS-gruppen og on-demand NCS + AH1-gruppen vil begge være 75 %, setter etterforskerne også verdien på ikke-mindreverdighetsmarginen til 10 %, og påmeldingsforholdet til 1:1:1. Utvalgsstørrelsen for hver gruppe er 49, pluss 20 % frafall, totalt 180 saker kreves i denne rettssaken.

Mulige risikoer og forebyggende tiltak Flutikasonpropionat nesespray og azelastinhydroklorid nesespray brukt i denne studien har vært godkjent og mye brukt hos AR-pasienter i mange år i Kina. De vanlige lokale bivirkningene inkluderer neseblødning, tørr nesehule og tørr hals, lokal nesesmerter og irritasjon, bitter smak eller kvalme osv. Systemiske bivirkninger er sjeldne. Eventuelle uønskede hendelser vil bli registrert og behandlet av etterforskerne i henhold til retningslinjer for god klinisk praksis.

Datainnsamling og statistisk analyse Datainnsamling: Pasientene fylte ut dagboken online hver dag for å registrere nesesymptomer (TNSS) og ARCT. Symptomene inkluderte nesekløe, nysing, rennende nese og tett nese. Poengkriteriene var: 0: asymptomatisk, 1: mild, 2: moderat og 3: alvorlig. ARCT-skåren ble brukt til å vurdere kontrollen av AR-symptomer. I løpet av behandlings- og oppfølgingsperioden ble pasientene fulgt opp hver 4. uke på stedet. ARCT, RQLQ og IPQ spørreskjemaer ble fylt ut for å sammenligne AR-kontrollen og tilbakefall blant de tre gruppene.

Statistisk analyse: det primære endepunktet var AR-kontrollnivå etter 4 uker blant behandlingsgruppene. Det sekundære endepunktet inkluderte TNSS-skårer for forskjellige behandlingsgrupper, AR-residivtid etter behandling, sammenligning av RQLQ og IPQ-spørreskjemaskår og uønskede hendelser blant forskjellige behandlingsgrupper. Dataene til kontinuerlige variabler ble testet for normalitet, og variablene i samsvar med normalfordelingen ble uttrykt med gjennomsnitt ± standardavvik. T-test ble brukt for å sammenligne forskjellene mellom gruppene; Variablene for ikke-normal fordeling ble uttrykt ved median ± kvartilintervall. Mann Whitney U-test ble brukt til å sammenligne forskjellene mellom grupper; For binære variabler ble Chi square test brukt for å bestemme forskjellen mellom grupper. Kaplan Meier overlevelseskurve ble brukt til å analysere tilbakefallstiden for AR i forskjellige behandlingsgrupper. En p-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.