Wirksamkeit und Sicherheit der bedarfsgesteuerten und kontinuierlichen Verabreichung von Nasenspray bei der Behandlung von allergischer Rhinitis

Hintergrund/Bedeutung Die Prävalenz von AR nimmt weltweit zu. Eine große Anzahl von Studien hat gezeigt, dass AR einen erheblichen negativen Einfluss auf die Lebensqualität hat, insbesondere in der Population mit mittelschwerer bis schwerer AR. Da AR jedoch keine tödliche Krankheit ist, geht nur ein kleiner Teil der AR-Patienten ins Krankenhaus, um professionellen medizinischen Rat einzuholen. Sie neigen dazu, dies nur zu tun, wenn ihre AR-bezogenen Symptome unerträglich werden, was zu einem dramatisch niedrigen Niveau der AR-Kontrolle führte. Es ist allgemein bekannt, dass unkontrollierte AR als Hochrisikofaktor für die Exazerbation von Asthma und chronischer Rhinosinusitis identifiziert wurde. Bei AR-Patienten entwickeln 40 % Asthma und bis zu 30 % eine chronische Sinusitis. Eine angemessene Behandlung von AR trägt immer dazu bei, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und auch das Risiko von AR-bedingten Komplikationen zu verringern.

Um das Ziel der AR-Kontrolle zu erreichen, ist immer eine Langzeitbehandlung erforderlich. AR ist eine IgE-vermittelte entzündliche Erkrankung, die durch Allergenexposition induziert wird. Unsere vorherige Studie hatte gezeigt, dass mehr als 90 % der AR-Patienten in Zentralchina durch Hausstaubmilben (HDM), ein ganzjähriges Allergen in Innenräumen, induziert wurden. Die HDM-Exposition führt zu einer anhaltenden allergischen Entzündung der Nasenschleimhaut und verursacht eine periodische Verschlimmerung der AR-Symptome. INS ist derzeit das Eckpfeiler-Medikament zur Hemmung der allergischen Entzündung und wird als Medikament der ersten Wahl für mittelschwere bis schwere AR empfohlen. Die entzündungshemmende Wirkung stellt sich jedoch erst nach einer mehrtägigen bis zweiwöchigen Verabreichung ein. Aus diesem Grund schlägt die ARIA-Richtlinie vor, INS regelmäßig für 2-4 Wochen zu verwenden und dann schrittweise zu reduzieren. Auf der anderen Seite gehört Antihistaminikum zu den symptomlindernden Medikamenten, die nachweislich innerhalb von 5 Minuten bei Nasenspray und 30 Minuten bei oraler Verabreichung wirken. Antihistaminikum wird auch als Medikament der ersten Wahl für Patienten mit leichter AR und in Kombination mit INS für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AR empfohlen. Unsere bisherigen Studien hatten gezeigt, dass, wenn AR-Patienten 15 Tage lang nach der aktuellen Leitlinie behandelt wurden, nur 72,3 % von ihnen kontrolliert wurden. Wenn sich die Behandlung jedoch auf 60 Tage erstreckte, würden mehr als 95 % eine AR-Kontrolle erreichen.

Eine geringe Adhärenz ist immer ein erhebliches Problem für die Langzeitbehandlung. Bei Asthmapatienten nahmen mehr als 80 % der Patienten β2-Agonisten nach Bedarf ein, um ihre Symptome zu lindern, anstatt täglich inhalative Kortikosteroide zu verwenden. Bei AR lag die Einhaltung der Behandlungsempfehlung in der realen Welt unter 30 %. Die meisten AR-Patienten würden ihre Medikamente nicht kontinuierlich 14 Tage lang einnehmen, da sie normalerweise unter mehreren Episoden von kurzfristigen AR-Symptomen litten. Sie haben eine starke Präferenz für eine Behandlung, die sowohl einen schnellen Wirkungseintritt als auch eine klinisch relevante Symptomlinderung bieten kann.

In dieser Studie werden die Forscher das AR-Kontrollniveau der Bedarfsbehandlung mit der täglichen Erhaltungsbehandlung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AR vergleichen. Wenn die On-Demand-Behandlung eine ähnliche oder nicht schlechtere AR-Kontrollrate wie die tägliche Erhaltungsbehandlung erreichen kann, ist es sehr hilfreich, das aktuelle Management von AR-Patienten zu optimieren.

Vorläufige Daten Eine kürzlich durchgeführte Studie mit 150 Pollen-induzierten AR-Kindern ergab, dass der Prozentsatz an symptomfreien Tagen zugunsten von INS bei Bedarf (30 %) im Vergleich zu niedrig dosiertem INS täglich (22 %) war, obwohl die statistische Signifikanz war Nicht erreicht. Dies implizierte, dass eine Bedarfsbehandlung mit Fluticasonpropionat mindestens so wirksam war wie eine regelmäßige Behandlung mit einer niedrigeren Dosis. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine On-Demand-INS-Strategie den Vorteil einer geringeren Kortikosteroid-Gesamtexposition und geringerer Kosten hat.

Zwei große randomisierte kontrollierte Studien bei Patienten mit leichtem Asthma (4.215 bzw. 3.849 Patienten wurden randomisiert) zeigten auch, dass Budesonid-Formoterol bei Bedarf zweimal täglich Budesonid in Bezug auf die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen während der 52-wöchigen Behandlung nicht unterlegen war .

Die Forscher haben den Fragebogen zum allergischen Rhinitis-Kontrolltest (ARCT) bei 255 AR-Patienten aus China validiert, wobei ein ARCT-Wert von ≥ 20 als kontrollierte AR angesehen wurde. Die Ermittler validierten auch den ARCT-Fragebogen zur Anleitung der schrittweisen Behandlung bei 510 AR-Patienten. Daher wird der ARCT-Fragebogen zur Berechnung des AR-Kontrollniveaus in unserer Studie verwendet. In unserer randomisierten kontrollierten Studie erhielten 129 AR-Patienten 60 Tage lang INS ohne Dosisanpassung, 85,8 % waren kontrollierte AR (ARCT-Score ≥ 20). In einer Krankenhausstudie stellten die Forscher fest, dass nur 4,8 % der AR-Patienten kontrolliert wurden, ohne Medikamente eingenommen oder gelegentlich Medikamente eingenommen zu haben. Die Daten konnten jedoch nicht die reale Situation widerspiegeln, da AR-Patienten in der Regel nur die unerträglichen Symptome ins Krankenhaus trieben. Es fehlen noch Daten zur AR-Kontrollrate bei Bedarfsbehandlungspatienten.

Forschungsdesign und Methodik Studiendesign Dies ist eine offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit HDM-bezogener AR, die in vier multizentrischen Zentren in Zentralchina durchgeführt wird. Die Patienten mit unkontrollierter mittelschwerer AR wurden in ARCT˂20 aufgenommen. In der Einlaufphase werden AR-Patienten zwei Wochen lang zweimal täglich mit INS plus AH1 behandelt und mit dem ARCT-Fragebogen und den Fragebögen zur Lebensqualität bewertet. Wenn die AR unter Kontrolle ist, werden die Patienten randomisiert in eine Gruppe mit INS nach Bedarf, kombiniert mit intranasaler AH1-Gruppe, INS nach Bedarf oder Erhaltungsgruppe mit täglichem INS, eingeteilt und 4 Wochen lang behandelt, dann wird die Behandlung beendet und die Patienten werden für eine weitere nachuntersucht 8 Wochen. Während des Studienzeitraums müssen die Patienten die Tagebuchkarte jeden Tag ausfüllen, um TNSS und tägliche ARCT jeden Tag aufzuzeichnen. Während der Einlaufphase, der Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit, wurden die Patienten alle 4 Wochen im Krankenhaus nachbeobachtet, um ARCT-, RQLQ- und IPQ-Fragebögen auszufüllen, um die AR-Kontrolle und die Rezidivzeit zwischen den drei Gruppen zu vergleichen.

Studienpopulation Dies ist eine multizentrische Studie. Patienten mit anhaltender mittelschwerer bis schwerer AR werden nach Unterzeichnung des informierten und zufriedenen Formulars aufgenommen, Jugendliche benötigen die Zustimmung eines Vormunds.

Einschlusskriterien (1) 18-65 Jahre alt（2) AR-Patienten (gemäß ARIA-Richtlinien)（3) Mono-sensibilisiert gegen HDM und hatten AR-Symptome nach HDM-Exposition; （4) hatte mindestens 2 nasale Symptome (Niesen, laufende Nase, Juckreiz, verstopfte Nase) im Untersuchungszeitraum（4) ARCT-Score ≥20 nach 2-wöchiger INS-Behandlung in Kombination mit AH1-Behandlung in der Run-in-Phase（5) hatte entsprechende Symptome informiert und ihr Einverständnis gegeben, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien

(1) Schwangere oder stillende Frauen, Patienten mit bösartigen Tumoren, Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwächekrankheit, Patienten mit psychischen Erkrankungen（2) Akute Infektion der oberen Atemwege in der Anlaufphase（3) Geschichte einer chronischen Sinusitis mit Nasenpolypen（4 ) Schwere Abweichung der Nasenscheidewand (5) erhielt in den letzten 5 Jahren eine Allergen-Immuntherapie (6) erhielt in den letzten 6 Monaten eine biologische Therapie (7) Akute Infektion der oberen Atemwege in der Anlaufphase (8) Patienten, die keine AR erreichten Kontrolle in der Einlaufphase.(9) Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen; (10) Patienten, die aus anderen Gründen (bewertet durch Prüfärzte) für diese klinische Studie nicht geeignet sind.

Studienprotokoll

1. Registrieren Sie HDM-monosensibilisierte AR-Patienten.
2. Diagnose und Differentialdiagnose wurden nach ARIA gestellt. Die anderen verwandten Krankheiten, die nasale Symptome verstärken können, wurden laut ARIA ausgeschlossen.
3. Bewerten Sie den ARCT-Score, den RQLQ und den kurzen IPQ-Fragebogen in der Baseline. Behandeln Sie mit intranasalem Azelastin und Fluticasonpropionat und bewerten Sie den ARCT-Score erneut, um ARCT≥20 nach 2 Wochen vor der Randomisierung sicherzustellen. Während der Einlaufphase müssen die Patienten den täglichen TNSS und den täglichen ARCT online absolvieren.
4. Zufällig in die Gruppe „On-Demand intranasales Azelastin und Fluticason-Propionat“, „On-Demand-Fluticason-Propionat“-Gruppe oder „Tägliche intranasale Fluticason-Erhaltungsgruppe“ einteilen. Die Patienten müssen die Molkerei online ausfüllen, um TNSS und ARCT zu erfassen.
5. Die Pharmakotherapie wird nach 4 Wochen beendet und die Patienten werden weitere 8 Wochen nachbeobachtet. Während der Nachbeobachtungszeit füllten die Patienten die Tagebuchkarte jeden Tag aus, um TNSS und ARCT aufzuzeichnen. Während der Behandlungs- und Nachsorgezeit müssen die Patienten alle 4 Wochen das Krankenhaus erneut aufsuchen. ARCT-, RQLQ- und IPQ-Fragebögen wurden ausgefüllt, um die AR-Kontrolle und die Rezidivzeit zwischen den drei Gruppen zu vergleichen.

Statistischer Ansatz und Berechnung der Stichprobengröße Unter Bezugnahme auf die relevante Literatur gehen die Forscher davon aus, dass die AR-Kontrollrate der Gruppe mit kontinuierlicher NCS-Behandlung 85 % und die AR-Kontrollrate der Gruppe mit NCS auf Abruf und der Gruppe mit NCS auf Abruf + AH1 beide 75 betragen wird % haben die Ermittler auch den Nichtunterlegenheitsgrenzwert auf 10 % und das Einschulungsverhältnis auf 1:1:1 festgelegt. Die Stichprobengröße jeder Gruppe beträgt 49, plus 20 % Drop-out-Rate, insgesamt 180 Fälle sind in dieser Studie erforderlich.

Mögliche Risiken und vorbeugende Maßnahmen Fluticasonpropionat-Nasenspray und Azelastin-Hydrochlorid-Nasenspray, die in dieser Studie verwendet wurden, sind in China seit vielen Jahren bei AR-Patienten zugelassen und werden häufig verwendet. Zu den häufigen lokalen Nebenwirkungen gehören Nasenbluten, Trockenheit der Nasenhöhle und des Rachens, lokale Nasenschmerzen und -reizungen, bitterer Geschmack oder Übelkeit usw. Systemische Nebenwirkungen sind selten. Alle unerwünschten Ereignisse werden von den Prüfärzten gemäß den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis aufgezeichnet und behandelt.

Datenerhebung und statistische Analyse Datenerhebung: Die Patienten füllten das Tagebuch jeden Tag online aus, um den nasalen Symptom(TNSS)-Score und die ARCT aufzuzeichnen. Zu den Symptomen gehörten Nasenjucken, Niesen, laufende Nase und verstopfte Nase. Die Bewertungskriterien waren: 0: asymptomatisch, 1: leicht, 2: mäßig und 3: schwer. Der ARCT-Score wurde verwendet, um die Kontrolle der AR-Symptome zu beurteilen. Während der Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit wurden die Patienten alle 4 Wochen vor Ort nachbeobachtet. ARCT-, RQLQ- und IPQ-Fragebögen wurden ausgefüllt, um die AR-Kontrolle und das Wiederauftreten zwischen den drei Gruppen zu vergleichen.

Statistische Analyse: Der primäre Endpunkt war das Niveau der AR-Kontrolle nach 4 Wochen in den Behandlungsgruppen. Der sekundäre Endpunkt umfasste TNSS-Scores verschiedener Behandlungsgruppen, AR-Rezidivzeit nach der Behandlung, RQLQ- und IPQ-Fragebogen-Score-Vergleich und unerwünschte Ereignisse zwischen verschiedenen Behandlungsgruppen. Die Daten der kontinuierlichen Variablen wurden auf Normalverteilung getestet, und die Variablen in Übereinstimmung mit der Normalverteilung wurden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Der T-Test wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen; Die Variablen der Nicht-Normalverteilung wurden durch das Median-Quartil-Intervall ausgedrückt. Der Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen; Für binäre Variablen wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet, um den Unterschied zwischen den Gruppen zu bestimmen. Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve wurde verwendet, um die Rezidivzeit von AR in verschiedenen Behandlungsgruppen zu analysieren. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.