Эффективность и безопасность назального спрея по требованию и непрерывного применения при лечении аллергического ринита

Предыстория/значимость Распространенность АР растет во всем мире. Большое количество исследований показало, что АР оказывает значительное неблагоприятное влияние на качество жизни, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой формой АР. Однако, поскольку АР не является смертельным заболеванием, лишь небольшая часть пациентов с АР обращается в больницу за профессиональной медицинской консультацией. Они имеют тенденцию делать это только тогда, когда их симптомы, связанные с АР, становятся невыносимыми, что приводит к резкому снижению уровня контроля над АР. Хорошо известно, что неконтролируемый АР считается фактором высокого риска обострения бронхиальной астмы и хронического риносинусита. У 40% пациентов с АР развивается астма и до 30% — хронический синусит. Адекватное лечение АР всегда способствует улучшению качества жизни пациентов, а также снижает риск осложнений, связанных с АР.

Для достижения цели контроля АР всегда необходимо длительное лечение. АР представляет собой IgE-опосредованное воспалительное заболевание, вызванное воздействием аллергена. Наше предыдущее исследование показало, что более 90% пациентов с АР в центральном Китае были вызваны клещом домашней пыли (HDM), постоянным аллергеном в помещении. Воздействие HDM приводит к стойкому аллергическому воспалению слизистой носа и вызывает периодическое обострение симптомов АР. ИНС в настоящее время является краеугольным камнем препарата для подавления аллергического воспаления и рекомендуется в качестве препарата первой линии при АР средней и тяжелой степени. Однако противовоспалительный эффект может быть достигнут только после приема в течение от нескольких дней до двух недель. По этой причине руководство ARIA предлагает регулярно использовать ИНС в течение 2-4 недель, а затем постепенно отходить от него. С другой стороны, антигистаминные препараты относятся к препаратам для облегчения симптомов, которые, как было доказано, действуют в течение 5 минут при назальном спрее и 30 минут при приеме внутрь. Антигистаминные препараты также рекомендуются в качестве препаратов первой линии для пациентов с легким АР и в сочетании с ИНС для пациентов с АР от умеренной до тяжелой степени. Наши предыдущие исследования показали, что если пациенты с АР лечились в соответствии с текущими рекомендациями в течение 15 дней, только 72,3% из них контролировались. Однако, если лечение продлится до 60 дней, более чем в 95% случаев будет достигнут контроль АР.

Низкая приверженность всегда является серьезной проблемой для длительного лечения. У больных астмой более 80% пациентов принимали агонисты β2 по мере необходимости для облегчения симптомов вместо ежедневного использования ингаляционных кортикостероидов. Для AR приверженность рекомендации по лечению в реальном мире была ниже 30%. Большинство пациентов с АР не принимали лекарства непрерывно в течение 14 дней, поскольку они обычно страдали от нескольких эпизодов кратковременных симптомов АР. Они отдают предпочтение лечению, которое может обеспечить как быстрое начало действия, так и клинически значимое облегчение симптомов.

В этом исследовании исследователи будут сравнивать уровень контроля АР при лечении по требованию с ежедневным поддерживающим лечением у пациентов с АР от умеренной до тяжелой степени. Если лечение по требованию может обеспечить такую ​​же или не меньшую скорость контроля АР, как и ежедневное поддерживающее лечение, будет очень полезно оптимизировать текущее ведение пациентов с АР.

Предварительные данные Недавнее исследование с участием 150 детей с АР, вызванным пыльцой, показало, что процент дней без симптомов был в пользу ИНС по требованию (30%) по сравнению с ежедневными низкими дозами ИНС (22%), хотя статистическая значимость была не достигли. Это означало, что лечение флутиказона пропионатом по требованию было, по крайней мере, столь же эффективным, как и обычное лечение в более низкой дозе. Авторы пришли к выводу, что стратегия ИНС по требованию имеет преимущество в более низком общем воздействии кортикостероидов и меньших затратах.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования у пациентов с легкой астмой (4215 и 3849 пациентов были рандомизированы соответственно) также показали, что будесонид-формотерол, применяемый по мере необходимости, не уступает будесониду, принимаемому дважды в день, в отношении частоты тяжелых обострений астмы в течение 52 недель лечения. .

Исследователи утвердили вопросник теста контроля аллергического ринита (ARCT) у 255 китайских пациентов с АР, оценка ARCT ≥20 расценивалась как контролируемая АР. Исследователи также утвердили вопросник ARCT для поэтапного лечения 510 пациентов с АР. Таким образом, опросник ARCT будет использоваться для расчета уровня контроля АР в нашем исследовании. В нашем рандомизированном контролируемом исследовании 129 пациентов с АР получали ИНС без коррекции дозы в течение 60 дней, 85,8% пациентов с АР получали контролируемую АР (оценка ARCT ≥20). В исследовании, проведенном в больнице, исследователи обнаружили, что только 4,8% пациентов с АР контролировались без приема лекарств или время от времени принимали лекарства. Однако данные не могли отражать реальную ситуацию, поскольку обычно только невыносимые симптомы приводили пациентов с АР в больницу. До сих пор отсутствуют данные о частоте контроля АР у пациентов, получающих лечение по требованию.

Дизайн и методология исследования Дизайн исследования Это открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование связанного с HDM АР, которое будет проводиться в четырех многоцентровых центрах в Центральном Китае. Пациенты с неконтролируемым АР средней и тяжелой степени тяжести были включены в исследование ARCT˂20. В подготовительном периоде пациенты с АР будут получать ИНС плюс АН1 два раза в день в течение 2 недель и оцениваться с помощью опросника ARCT и вопросников качества жизни. Если АР находится под контролем, пациенты будут рандомизированы в группу ИНС по требованию, объединяющую группу интраназального AH1, ИНС по требованию или группу ежедневного поддерживающего ИНС и лечение в течение 4 недель, затем лечение будет прекращено, и пациенты будут наблюдаться еще раз. 8 недель. В течение периода исследования пациенты должны ежедневно заполнять дневник-карту для записи TNSS и ежедневных ARCT. В течение вводного периода, периода лечения и последующего наблюдения за пациентами наблюдали каждые 4 недели в больнице, чтобы заполнить анкеты ARCT, RQLQ и IPQ для сравнения контроля АР и времени рецидива среди трех групп.

Исследуемая популяция Это многоцентровое исследование. Пациенты со стойким АР от умеренной до тяжелой степени будут зачислены после подписания формы информированного и удовлетворенного состояния, подросткам необходимо согласие опекуна.

Критерии включения (1) 18–65 лет (2) пациенты с АР (в соответствии с рекомендациями ARIA) (3) моносенсибилизированы к HDM и имели симптомы AR после воздействия HDM; （4) имели по крайней мере 2 назальных симптома (чихание, насморк, зуд, заложенность носа) в период скрининга（4) оценка по шкале ARCT ≥20 после 2-недельной ИНС в сочетании с лечением AH1 в вводном периоде（5) имели адекватную проинформированы и дали свое согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения

(1) Беременные или кормящие женщины, пациенты со злокачественной опухолью, пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, пациенты с психическими заболеваниями（2) Острая инфекция верхних дыхательных путей в предоперационном периоде（3) Хронический синусит с полипами носа в анамнезе（4 ) Тяжелое искривление носовой перегородки (5) получали иммунотерапию аллергенами в течение последних 5 лет (6) получали биологическую терапию в течение последних 6 месяцев (7) Острая инфекция верхних дыхательных путей в подготовительном периоде (8) Пациенты, у которых не удалось достичь АР контроль в период обкатки.(9) Пациенты, участвующие в других клинических исследованиях; (10) пациенты, которые не подходят для этого клинического исследования по другим причинам (оценка исследователей).

Протокол исследования

1. Зарегистрируйте моносенсибилизированных пациентов с АР HDM.
2. Диагноз и дифференциальный диагноз проводили по ВСС. Согласно ARIA, другие родственные заболевания, которые могут усиливать назальные симптомы, были исключены.
3. Оцените балл ARCT, RQLQ и анкету Brief IPQ в исходном состоянии. Проведите лечение интраназальным введением азеластина и флутиказона пропионата и переоцените балл ARCT, чтобы убедиться, что ARCT≥20 через 2 недели перед рандомизацией. В течение вводного периода пациенты должны проходить ежедневные TNSS и ежедневные ARCT в режиме онлайн.
4. Рандомизировать в группу интраназального введения азеластина и флутиказона пропионата по требованию, группу флутиказона пропионата по требованию или группу ежедневного интраназального поддерживающего введения флутиказона. Пациенты должны заполнить молочные продукты онлайн, чтобы записать TNSS и ARCT.
5. Фармакотерапия будет прекращена через 4 недели, и пациенты будут наблюдаться еще в течение 8 недель. В течение периода наблюдения пациенты ежедневно заполняли дневники для регистрации TNSS и ARCT. Во время лечения и периода наблюдения пациенты должны каждые 4 недели повторно посещать стационар. Анкеты ARCT, RQLQ и IPQ были заполнены для сравнения контроля АР и времени рецидива среди трех групп.

Статистический подход и расчет размера выборки Ссылаясь на соответствующую литературу, исследователи предполагают, что уровень контроля АР в группе непрерывного лечения NCS составит 85%, а уровень контроля AR в группе NCS по требованию и в группе NCS + AH1 по требованию составит 75%. %, исследователи также установили значение маржи не меньшей эффективности как 10%, а коэффициент зачисления — 1:1:1. Размер выборки в каждой группе составляет 49, плюс 20% отсева, всего в этом испытании требуется 180 случаев.

Возможные риски и превентивные меры Назальный спрей флутиказона пропионата и назальный спрей азеластина гидрохлорид, используемые в этом исследовании, были одобрены и широко использовались у пациентов с АР в течение многих лет в Китае. Общие местные побочные реакции включают носовое кровотечение, сухость в носовой полости и горле, местную боль и раздражение в носу, горечь или тошноту и т. д. Системные побочные реакции встречаются редко. Любые нежелательные явления будут регистрироваться и контролироваться исследователями в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики.

Сбор данных и статистический анализ Сбор данных: пациенты ежедневно заполняли дневник в режиме онлайн для записи оценки назальных симптомов (TNSS) и ARCT. Симптомы включали зуд в носу, чихание, насморк и заложенность носа. Критериями оценки были: 0 — бессимптомное течение, 1 — легкое, 2 — среднее и 3 — тяжелое. Шкала ARCT использовалась для оценки контроля над симптомами АР. Во время лечения и периода наблюдения пациенты осматривались каждые 4 недели на месте. Анкеты ARCT, RQLQ и IPQ были заполнены для сравнения контроля АР и рецидива среди трех групп.

Статистический анализ: первичной конечной точкой был контрольный уровень АР через 4 недели среди групп лечения. Вторичная конечная точка включала баллы по шкале TNSS в разных группах лечения, время рецидива АР после лечения, сравнение показателей опросника RQLQ и IPQ и нежелательные явления среди разных групп лечения. Данные непрерывных переменных были проверены на нормальность, а переменные в соответствии с нормальным распределением были выражены средним значением ± стандартное отклонение. Т-критерий использовали для сравнения различий между группами; Переменные с ненормальным распределением выражали медианой ± квартильным интервалом. Для сравнения различий между группами использовали U-критерий Манна-Уитни; Для бинарных переменных использовали критерий хи-квадрат для определения различий между группами. Кривая выживаемости Каплана-Мейера использовалась для анализа времени рецидива АР в различных группах лечения. Значение р менее 0,05 считалось статистически значимым.