Efficacia e sicurezza della somministrazione su richiesta e continua di spray nasale nel trattamento della rinite allergica

Contesto/importanza La prevalenza dell'AR è in aumento in tutto il mondo. Un gran numero di studi ha dimostrato che l'AR ha un impatto negativo significativo sulla qualità della vita, specialmente nella popolazione con AR da moderata a grave. Tuttavia, poiché l'AR non è una malattia mortale, solo una piccola percentuale di pazienti AR andrà in ospedale per consultare un medico professionale. Hanno la tendenza a farlo solo quando i loro sintomi correlati all'AR diventano intollerabili, il che ha portato a un livello drammaticamente basso di controllo dell'AR. È ben noto che l'AR incontrollata è stata identificata come un fattore ad alto rischio di esacerbazione dell'asma e della rinosinusite cronica. Nei pazienti AR, il 40% svilupperà asma e fino al 30% svilupperà sinusite cronica. Un trattamento adeguato dell'AR aiuta sempre a migliorare la qualità della vita dei pazienti e anche a ridurre il rischio di complicanze correlate all'AR.

Per raggiungere l'obiettivo del controllo dell'AR, è sempre necessario un trattamento a lungo termine. AR è una malattia infiammatoria IgE-mediata indotta dall'esposizione all'allergene. Il nostro studio precedente aveva dimostrato che oltre il 90% dei pazienti AR nella Cina centrale era indotto dall'acaro della polvere domestica (HDM), un allergene perenne negli ambienti chiusi. L'esposizione all'HDM porta a un'infiammazione allergica persistente nelle mucose nasali e provoca una periodica esacerbazione dei sintomi di AR. L'INS è attualmente il farmaco fondamentale per inibire l'infiammazione allergica ed è raccomandato come farmaco di prima linea per l'AR da moderata a grave. Tuttavia, l'effetto anti-infiammatorio può essere raggiunto solo dopo una somministrazione da diversi giorni a due settimane. Per questo motivo, la linea guida ARIA suggerisce di utilizzare INS regolarmente per 2-4 settimane, per poi diminuire gradualmente. D'altra parte, l'antistaminico appartiene ai farmaci per alleviare i sintomi, che hanno dimostrato di agire entro 5 minuti per lo spray nasale e 30 minuti per la via orale. L'antistaminico è anche raccomandato come farmaco di prima linea per i pazienti con AR lieve e combinato con INS per i pazienti con AR da moderata a grave. I nostri studi precedenti avevano dimostrato che se i pazienti con AR venivano trattati secondo le attuali linee guida per 15 giorni, solo il 72,3% di essi era controllato. Tuttavia, se il trattamento si estendesse a 60 giorni, oltre il 95% otterrebbe un AR controllato.

La bassa aderenza è sempre un problema considerevole per il trattamento a lungo termine. Nei pazienti asmatici, oltre l'80% dei pazienti ha assunto β2 agonisti secondo necessità per alleviare i sintomi invece di utilizzare quotidianamente corticosteroidi inalanti. Per l'AR, l'aderenza alla raccomandazione terapeutica era inferiore al 30% nel mondo reale. La maggior parte dei pazienti AR non assumeva i farmaci ininterrottamente per 14 giorni poiché di solito soffriva di diversi episodi di sintomi AR a breve termine. Hanno una forte preferenza per un trattamento che può fornire sia una rapida insorgenza d'azione sia un sollievo dai sintomi clinicamente rilevanti.

In questo studio, i ricercatori confronteranno il livello di controllo dell'AR del trattamento su richiesta rispetto al trattamento di mantenimento giornaliero nei pazienti con AR da moderata a grave. Se il trattamento su richiesta può raggiungere un tasso di controllo dell'AR simile o non inferiore al trattamento di mantenimento giornaliero, sarà molto utile ottimizzare l'attuale gestione dei pazienti con AR.

Dati preliminari Uno studio recente su 150 bambini AR indotti da polline ha rilevato che la percentuale di giorni senza sintomi era a favore di INS on-demand (30%) rispetto a INS a basso dosaggio giornaliero (22%), sebbene la significatività statistica fosse non raggiunto. Ciò implicava che il trattamento con fluticasone propionato su richiesta era almeno altrettanto efficace di un trattamento regolare a una dose inferiore. Gli autori hanno concluso che una strategia INS su richiesta ha il vantaggio di una minore esposizione complessiva ai corticosteroidi e minori costi.

Due ampi studi controllati randomizzati in pazienti con asma lieve (rispettivamente 4215 e 3849 pazienti) hanno mostrato che budesonide-formoterolo usato al bisogno non era inferiore a budesonide due volte al giorno per quanto riguarda il tasso di esacerbazioni asmatiche gravi durante 52 settimane di trattamento .

Gli investigatori hanno convalidato il questionario del test di controllo della rinite allergica (ARCT) in 255 pazienti cinesi AR, il punteggio ARCT ≥20 era considerato AR controllato. I ricercatori hanno anche convalidato il questionario ARCT per guidare il trattamento graduale in 510 pazienti affetti da AR. Pertanto, il questionario ARCT verrà utilizzato per calcolare il livello di controllo AR nel nostro studio. Nel nostro studio controllato randomizzato, 129 pazienti AR hanno ricevuto INS senza aggiustamento del dosaggio per 60 giorni, l'85,8% era AR controllato (punteggio ARCT ≥20). In uno studio condotto in ospedale, i ricercatori hanno scoperto che solo il 4,8% dei pazienti AR era controllato senza assumere farmaci o assumere farmaci occasionalmente. Tuttavia, i dati non potevano riflettere la situazione della vita reale poiché di solito solo i sintomi intollerabili portavano i pazienti con AR all'ospedale. Mancano ancora dati sul tasso di controllo dell'AR nei pazienti con trattamento on-demand.

Disegno della ricerca e metodologia Disegno dello studio Si tratta di uno studio clinico in aperto, randomizzato e controllato con AR correlata all'HDM che sarà condotto in quattro centri multicentrici nella Cina centrale. Il paziente AR moderato-grave non controllato con sintomi è stato arruolato con ARCT˂20. Nel periodo di run-in, i pazienti AR saranno trattati con INS più AH1 due volte al giorno per 2 settimane e valutati con questionario ARCT e questionari sulla qualità della vita. Se l'AR è controllato, i pazienti saranno randomizzati in gruppo INS on demand combinato AH1 intranasale, INS on demand o gruppo di mantenimento INS giornaliero e tratteranno per 4 settimane, quindi il trattamento verrà interrotto e i pazienti saranno seguiti per un altro 8 settimane. Durante il periodo di studio, i pazienti devono compilare quotidianamente la scheda del diario per registrare ogni giorno TNSS e ARCT giornalieri. Durante il periodo di run-in, il trattamento e il periodo di follow-up, i pazienti sono stati seguiti ogni 4 settimane in ospedale per completare i questionari ARCT, RQLQ e IPQ per confrontare il controllo AR e il tempo di recidiva tra i tre gruppi.

Popolazione dello studio Questo è uno studio multicentrico. I pazienti con AR persistente da moderata a grave verranno arruolati dopo aver firmato il modulo informato e contenuto, gli adolescenti necessitano del consenso del tutore.

Criteri di inclusione (1) Pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni（2) AR (secondo le linee guida ARIA)（3) Mono-sensibilizzati all'HDM e con sintomi AR dopo l'esposizione all'HDM; （4) presentava almeno 2 sintomi nasali (starnuti, naso che cola, prurito, congestione nasale) nel periodo di screening（4) Punteggio ARCT ≥20 dopo INS di 2 settimane combinato con trattamento AH1 al periodo di run-in（5) presentava un adeguato informati e hanno dato il loro consenso a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione

(1) Donne in gravidanza o in allattamento, pazienti con tumore maligno, pazienti con malattia da immunodeficienza congenita o acquisita, pazienti con malattia mentale（2) Infezione acuta delle vie respiratorie superiori nel periodo di rodaggio（3) Storia di sinusite cronica con polipi nasali（4 ) Grave deviazione del setto nasale（5) ha ricevuto immunoterapia allergenica negli ultimi 5 anni（6) ha ricevuto terapia biologica negli ultimi 6 mesi （7) Infezione acuta delle vie respiratorie superiori nel periodo di rodaggio（8) Pazienti che non hanno raggiunto AR controllo nel periodo di rodaggio.(9) Pazienti che stanno partecipando ad altri studi clinici; (10) pazienti che non sono idonei per questo studio clinico a causa di altri motivi (valutati dagli investigatori).

Protocollo di studio

1. Arruolare pazienti AR mono-sensibilizzati con HDM.
2. La diagnosi e la diagnosi differenziale sono state fatte secondo ARIA. Le altre malattie correlate che possono aumentare i sintomi nasali sono state escluse secondo ARIA.
3. Valutare il punteggio ARCT, il questionario RQLQ e Brief IPQ nella linea di base. Trattare con azelastina intranasale e fluticasone propionato e rivalutare il punteggio ARCT per assicurare ARCT≥20 dopo 2 settimane, prima della randomizzazione. Durante il periodo di run-in i pazienti devono completare online il TNSS giornaliero e l'ARCT giornaliero.
4. Randomizzare nel gruppo azelastina e fluticasone propionato intranasale su richiesta, nel gruppo fluticasone propionato su richiesta o nel gruppo di mantenimento fluticasone intranasale giornaliero. I pazienti devono completare il caseificio online per registrare il TNSS e l'ARCT.
5. La farmacoterapia sarà interrotta dopo 4 settimane e i pazienti saranno seguiti per altre 8 settimane. Durante il periodo di follow-up, i pazienti hanno compilato ogni giorno la scheda del diario per registrare TNSS e ARCT. Durante il periodo di trattamento e di follow-up, i pazienti devono rivisitare ogni 4 settimane in ospedale. I questionari ARCT, RQLQ e IPQ sono stati compilati per confrontare il controllo AR e il tempo di recidiva tra i tre gruppi.

Approccio statistico e calcolo della dimensione del campione Facendo riferimento alla letteratura pertinente, i ricercatori presumono che il tasso di controllo AR del gruppo di trattamento NCS continuo sarà dell'85% e che i tassi di controllo AR del gruppo NCS su richiesta e del gruppo NCS + AH1 su richiesta saranno entrambi 75 %, gli investigatori hanno anche fissato il valore del margine di non inferiorità al 10% e il rapporto di arruolamento a 1:1:1. La dimensione del campione di ciascun gruppo è 49, più il 20% di tasso di abbandono, in questo studio sono richiesti un totale di 180 casi.

Possibili rischi e misure preventive Lo spray nasale al fluticasone propionato e lo spray nasale all'azelastina cloridrato utilizzati in questo studio sono stati approvati e ampiamente utilizzati nei pazienti con AR da molti anni in Cina. Le comuni reazioni avverse locali includono epistassi, cavità nasali e secchezza della gola, dolore e irritazione nasale locale, sapore amaro o nausea, ecc. Le reazioni avverse sistemiche sono rare. Eventuali eventi avversi saranno registrati e gestiti dagli investigatori secondo le linee guida della buona pratica clinica.

Raccolta dati e analisi statistica Raccolta dati: i pazienti hanno compilato il diario on-line ogni giorno per registrare il punteggio dei sintomi nasali (TNSS) e l'ARCT. I sintomi includevano prurito nasale, starnuti, naso che cola e congestione nasale. I criteri di punteggio erano: 0: asintomatico, 1: lieve, 2: moderato e 3: grave. Il punteggio ARCT è stato utilizzato per valutare il controllo dei sintomi AR. Durante il periodo di trattamento e follow-up, i pazienti sono stati seguiti ogni 4 settimane in loco. I questionari ARCT, RQLQ e IPQ sono stati compilati per confrontare il controllo AR e la recidiva tra i tre gruppi.

Analisi statistica: l'endpoint primario era il livello di controllo AR a 4 settimane tra i gruppi di trattamento. L'endpoint secondario includeva punteggi TNSS di diversi gruppi di trattamento, tempo di recidiva AR dopo il trattamento, confronto dei punteggi del questionario RQLQ e IPQ ed eventi avversi tra diversi gruppi di trattamento. I dati delle variabili continue sono stati testati per la normalità e le variabili secondo la distribuzione normale sono state espresse come media ± deviazione standard. Il test T è stato utilizzato per confrontare le differenze tra i gruppi; Le variabili di distribuzione non normale sono state espresse mediante intervallo mediano ± quartile. Il test U di Mann Whitney è stato utilizzato per confrontare le differenze tra i gruppi; Per le variabili binarie, è stato utilizzato il test del chi quadrato per determinare la differenza tra i gruppi. La curva di sopravvivenza di Kaplan Meier è stata utilizzata per analizzare il tempo di recidiva dell'AR in diversi gruppi di trattamento. Un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.