Werkzaamheid en veiligheid van on-demand en continue toediening van neusspray bij de behandeling van allergische rhinitis

Achtergrond/Belang De prevalentie van AR neemt wereldwijd toe. Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat AR een aanzienlijke negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven, vooral bij de matige tot ernstige AR-populatie. Aangezien AR echter geen dodelijke ziekte is, zal slechts een klein deel van de AR-patiënten naar het ziekenhuis gaan om professioneel medisch advies in te winnen. Ze hebben de neiging dit alleen te doen wanneer hun AR-gerelateerde symptomen ondraaglijk worden, wat leidde tot een dramatisch laag niveau van AR-controle. Het is algemeen bekend dat ongecontroleerde AR is geïdentificeerd als een risicofactor voor exacerbatie van astma en chronische rhinosinusitis. Bij AR-patiënten zal 40% astma ontwikkelen en tot 30% zal chronische sinusitis ontwikkelen. Adequate behandeling van AR helpt altijd om de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren en vermindert ook het risico op AR-gerelateerde complicaties.

Om het doel van AR-controle te bereiken, is altijd een langdurige behandeling nodig. AR is een IgE-gemedieerde ontstekingsziekte die wordt veroorzaakt door blootstelling aan allergenen. Onze eerdere studie had aangetoond dat meer dan 90% van de AR-patiënten in centraal China werd veroorzaakt door huisstofmijt (HDM), een overblijvend allergeen binnenshuis. Blootstelling aan HDM leidt tot aanhoudende allergische ontsteking in het neusslijmvlies en veroorzaakt periodieke verergering van AR-symptomen. INS is momenteel het hoeksteenmedicijn om de allergische ontsteking te remmen en wordt aanbevolen als eerstelijnsmedicijn voor matige tot ernstige AR. Het ontstekingsremmende effect kan echter pas worden bereikt na toediening gedurende enkele dagen tot twee weken. Om deze reden stelt de ARIA-richtlijn voor om INS regelmatig gedurende 2-4 weken te gebruiken en vervolgens geleidelijk af te bouwen. Aan de andere kant behoort antihistaminicum tot symptoomverlichtende medicatie, waarvan is bewezen dat het binnen 5 minuten werkt voor neusspray en 30 minuten voor orale toediening. Antihistaminica wordt ook aanbevolen als eerstelijnsmedicatie voor milde AR-patiënten en in combinatie met INS voor matige tot ernstige AR-patiënten. Onze eerdere onderzoeken hadden aangetoond dat als AR-patiënten gedurende 15 dagen volgens de huidige richtlijn werden behandeld, slechts 72,3% van hen onder controle was. Als de behandeling echter zou worden verlengd tot 60 dagen, zou meer dan 95% AR-gecontroleerd bereiken.

Lage therapietrouw is altijd een aanzienlijk probleem voor langdurige behandeling. Bij astmapatiënten nam meer dan 80% van de patiënten β2-agonisten naar behoefte om hun symptomen te verlichten in plaats van dagelijks inhalatiecorticosteroïden te gebruiken. Voor AR was de naleving van de behandelingsaanbeveling in de echte wereld minder dan 30%. De meeste AR-patiënten zouden hun medicatie gedurende 14 dagen niet ononderbroken innemen, omdat ze meestal last hadden van meerdere episodes van kortdurende AR-symptomen. Ze hebben een sterke voorkeur voor een behandeling die zowel een snelle werking als klinisch relevante symptoomverlichting kan bieden.

In deze studie zullen onderzoekers het AR-controleniveau van on-demand behandeling vergelijken met dagelijkse onderhoudsbehandeling bij matige tot ernstige AR-patiënten. Als de on-demand behandeling vergelijkbare of niet-inferieure AR-beheersingspercentages kan bereiken als dagelijkse onderhoudsbehandeling, zal het zeer nuttig zijn om het huidige beheer van AR-patiënten te optimaliseren.

Voorlopige gegevens Een recent onderzoek bij 150 pollen-geïnduceerde AR-kinderen wees uit dat het percentage symptoomvrije dagen in het voordeel was van INS on-demand (30%) in vergelijking met een lage dosering INS dagelijks (22%), hoewel de statistische significantie niet bereikt. Het impliceerde dat behandeling met fluticasonpropionaat op aanvraag minstens even effectief was als een reguliere behandeling met een lagere dosis. De auteurs concludeerden dat een on-demand INS-strategie het voordeel heeft van een lagere totale blootstelling aan corticosteroïden en minder kosten.

Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met milde astma (respectievelijk 4215 en 3849 patiënten werden gerandomiseerd) toonden ook aan dat budesonide-formoterol, indien nodig gebruikt, niet inferieur was aan tweemaal daags budesonide wat betreft het aantal ernstige astma-exacerbaties gedurende 52 weken behandeling. .

Onderzoekers hebben de Allergic Rhinitis Control Test (ARCT)-vragenlijst gevalideerd bij 255 AR Chinese patiënten, de ARCT-score ≥20 werd beschouwd als gecontroleerde AR. Onderzoekers valideerden ook de ARCT-vragenlijst bij het begeleiden van stapsgewijze behandeling bij 510 AR-patiënten. De ARCT-vragenlijst zal dus worden gebruikt om het AR-controleniveau in ons onderzoek te berekenen. In onze gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen 129 AR-patiënten INS zonder dosisaanpassing gedurende 60 dagen, 85,8% was gecontroleerd AR (ARCT-score ≥20). In een ziekenhuisstudie ontdekten onderzoekers dat slechts 4,8% van de AR-patiënten onder controle was zonder medicatie of af en toe medicatie nam. De gegevens konden echter niet de werkelijke situatie weergeven, aangezien AR-patiënten gewoonlijk alleen door de ondraaglijke symptomen naar het ziekenhuis zouden worden gebracht. Er is nog steeds een gebrek aan gegevens over het AR-controlepercentage bij on-demand behandelingspatiënten.

Onderzoeksopzet en methodologie Studieopzet Dit is een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie met HDM-gerelateerde AR die zal worden uitgevoerd in vier multicenters in Centraal China. De symptoom-ongecontroleerde matig-ernstige AR-patiënt werd ingeschreven bij ARCT˂20. In de aanloopperiode zullen AR-patiënten gedurende 2 weken tweemaal daags worden behandeld met INS plus AH1 en worden beoordeeld met een ARCT-vragenlijst en vragenlijsten over de kwaliteit van leven. Als AR onder controle is, worden de patiënten gerandomiseerd in een groep met een gecombineerde intranasale AH1-groep op aanvraag, een groep met een INS op aanvraag of een dagelijkse INS-onderhoudsgroep en gedurende 4 weken behandeld. Daarna wordt de behandeling stopgezet en worden de patiënten nog een keer gevolgd. 8 weken. Tijdens de studieperiode moeten de patiënten elke dag de dagboekkaart invullen om elke dag TNSS en dagelijkse ARCT vast te leggen. Tijdens de aanloopperiode, de behandeling en de follow-upperiode werden de patiënten elke 4 weken in het ziekenhuis gevolgd om ARCT-, RQLQ- en IPQ-vragenlijsten af ​​te ronden om de AR-controle en recidieftijd tussen de drie groepen te vergelijken.

Studiepopulatie Dit is een multicenter studie. Patiënten met aanhoudende matige tot ernstige AR worden ingeschreven na ondertekening van het geïnformeerde en inhoudelijke formulier, adolescenten hebben toestemming van een voogd nodig.

Opnamecriteria (1) 18-65 jaar oud（2) AR-patiënten (volgens ARIA-richtlijnen)（3) Mono-sensibilisatie voor HDM en hadden AR-symptomen na blootstelling aan HDM; （4) had ten minste 2 nasale symptomen (niezen, loopneus, jeuk, verstopte neus) tijdens de screeningperiode（4) ARCT-score ≥20 na INS van 2 weken gecombineerd met AH1-behandeling tijdens de inloopperiode（5) had voldoende geïnformeerd en hun toestemming gegeven om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria

(1) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, patiënten met een kwaadaardige tumor, patiënten met een aangeboren of verworven immunodeficiëntieziekte, patiënten met een psychische aandoening（2) Acute infectie van de bovenste luchtwegen tijdens de inloopperiode（3) Geschiedenis van chronische sinusitis met neuspoliepen（4 ) Ernstige afwijking van het neustussenschot（5) allergeen-immunotherapie ontvangen in de afgelopen 5 jaar（6) biologische therapie ontvangen in de afgelopen 6 maanden （7) Acute infectie van de bovenste luchtwegen tijdens de inloopperiode（8) Patiënten die AR niet bereikten controle in de inloopperiode.(9) Patiënten die deelnemen aan andere klinische onderzoeken; (10) patiënten die om andere redenen niet geschikt zijn voor deze klinische studie (beoordeeld door onderzoekers).

Leerprotocool

1. Schrijf HDM mono-gesensibiliseerde AR-patiënten in.
2. Diagnose en differentiaaldiagnose werden gesteld volgens ARIA. De andere verwante ziekten die nasale symptomen kunnen verergeren, werden volgens ARIA uitgesloten.
3. Evalueer ARCT-score, RQLQ en korte IPQ-vragenlijst in de basislijn. Behandel met intranasaal azelastine en fluticasonpropionaat en evalueer de ARCT-score opnieuw om zeker te zijn dat ARCT ≥ 20 na 2 weken, vóór randomisatie. Tijdens de inloopperiode moeten de patiënten de dagelijkse TNSS en de dagelijkse ARCT online invullen.
4. Randomiseren in On-demand intranasale azelastine en fluticasonpropionaatgroep, on-demand fluticasonpropionaatgroep of dagelijkse intranasale fluticasononderhoudsgroep. De patiënten moeten de zuivel online invullen om de TNSS en ARCT vast te leggen.
5. Na 4 weken wordt de farmacotherapie gestaakt en worden de patiënten nog 8 weken gevolgd. Tijdens de follow-upperiode vulden de patiënten elke dag de dagboekkaart in om TNSS en ARCT op te nemen. Tijdens de behandeling en de follow-up moeten de patiënten elke 4 weken opnieuw in het ziekenhuis komen. ARCT-, RQLQ- en IPQ-vragenlijsten werden ingevuld om de AR-controle en herhalingstijd tussen de drie groepen te vergelijken.

Statistische benadering en berekening van de steekproefomvang Verwijzend naar de relevante literatuur, gaan onderzoekers ervan uit dat het AR-controlepercentage van de continue NCS-behandelingsgroep 85% zal zijn en dat de AR-controlepercentages van de on-demand NCS-groep en de on-demand NCS + AH1-groep beide 75 zullen zijn. %, stelden onderzoekers ook de non-inferioriteitsmargewaarde in op 10% en de inschrijvingsratio op 1:1:1. De steekproefomvang van elke groep is 49, plus 20% uitval, in totaal zijn er 180 gevallen nodig in deze studie.

Mogelijke risico's en preventieve maatregelen Fluticasonpropionaat-neusspray en azelastinehydrochloride-neusspray die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn in China al vele jaren goedgekeurd en veel gebruikt bij AR-patiënten. De vaak voorkomende lokale bijwerkingen zijn epistaxis, droge neusholte en keel, lokale neuspijn en -irritatie, bittere smaak of misselijkheid enz. Systemische bijwerkingen zijn zeldzaam. Alle bijwerkingen worden geregistreerd en beheerd door de onderzoekers volgens de richtlijnen voor goede klinische praktijken.

Gegevensverzameling en statistische analyse Gegevensverzameling: de patiënten vulden het dagboek elke dag online in om de neussymptoomscore (TNSS) en ARCT vast te leggen. De symptomen waren onder meer jeuk aan de neus, niezen, loopneus en verstopte neus. De scorecriteria waren: 0: asymptomatisch, 1: licht, 2: matig en 3: ernstig. De ARCT-score werd gebruikt om de beheersing van AR-symptomen te beoordelen. Tijdens de behandeling en de follow-upperiode werden de patiënten elke 4 weken ter plaatse opgevolgd. ARCT-, RQLQ- en IPQ-vragenlijsten werden ingevuld om de AR-controle en recidief tussen de drie groepen te vergelijken.

Statistische analyse: het primaire eindpunt was het AR-controleniveau na 4 weken bij de behandelingsgroepen. Het secundaire eindpunt omvatte TNSS-scores van verschillende behandelingsgroepen, AR-recidieftijd na behandeling, vergelijking van RQLQ- en IPQ-vragenlijstscores en bijwerkingen tussen verschillende behandelingsgroepen. De gegevens van continue variabelen werden getest op normaliteit en de variabelen in overeenstemming met de normale verdeling werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie. T-test werd gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken; De variabelen van niet-normale verdeling werden uitgedrukt door mediaan ± kwartielinterval. Mann Whitney U-test werd gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken; Voor binaire variabelen werd de Chi-kwadraat-test gebruikt om het verschil tussen groepen te bepalen. Kaplan Meier-overlevingscurve werd gebruikt om de recidieftijd van AR in verschillende behandelingsgroepen te analyseren. Een p-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.