小行星：ASTX660 联合派姆单抗的试验 (ASTEROID)

纳入标准：

- 1. A 部分：经组织学或细胞学证实为恶性晚期实体瘤，常规治疗难治，或常规治疗不存在或被患者拒绝的患者。

PART B1：经组织学或细胞学证实为恶性晚期实体瘤、对免疫检查点抑制剂耐药且不存在常规疗法或被患者拒绝的患者。

B2 部分：经组织学或细胞学证实的宫颈癌患者，常规治疗难以治愈，或常规治疗不存在或被患者拒绝。

B3 部分：经组织学或细胞学证实的三阴性乳腺癌患者，常规治疗难以治愈，或常规治疗不存在或被患者拒绝。

对于免疫检查点抑制剂难治性肿瘤，参与者必须在使用抗 PD-1/L1 mAb 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体。
2. 根据 RECIST v1.1 的定义，在抗 PD-1/PD-L1 后已证明疾病进展。 在没有快速临床进展（定义见下文 c）的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的疾病进展之日起不少于 4 周后通过第二次评估来确认。
3. 在最后一剂抗 PD-1/PD-L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。

i) 根据 iRECIST 确定进行性疾病。 ii) 该决定由研究者做出。 一旦确认疾病进展，疾病进展文件的初始日期将被视为疾病进展的日期。

2. A、B1、B2 和 B3 部分：由 imRECIST 评估的可测量疾病。 3. 所有患有晚期实体瘤的患者都必须愿意并能够进行新鲜的配对组织活检以进行生物标志物分析。

4. 至少 12 周的预期寿命。 5. 世界卫生组织 (WHO) 性能状态为 0 或 1。 6. 血液学和生化指标在以下范围内。 这些测量必须在患者第一次服用 IMP 之前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

所需实验室测试值 血红蛋白 (Hb)

≥ 9.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数

• 1.5 x 109/L 淋巴细胞计数 >0.5 x 109/L 血小板计数

• 100 x 109/L 总血清胆红素

  • 1.5 x 正常上限 (ULN) 谷丙转氨酶 (ALT)
  • 2.5 x (ULN) 除非由于已知的转移性肝病而升高，在这种情况下，≤ 5 x ULN 是允许的天冬氨酸转氨酶 (AST)
  • 2.5 x (ULN) 除非由于已知的转移性肝病而升高，在这种情况下 ≤ 5 x ULN 是允许的

任何一个：

计算的肌酐清除率

或者：

肌酐 ≥ 50 mL/min（未校正值）或 < 1.5 x 正常上限 (ULN) 白蛋白 >28 g/L LDH <3 x ULN 淀粉酶

≤ ULN 脂肪酶

≤ 正常值上限

7. 18 岁或以上 8. 书面（签名并注明日期）知情同意书并能够配合治疗和随访 9. 具有生殖潜力的女性患者必须在 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性第一剂

排除标准：

• 1. 放疗（姑息性原因除外）、内分泌治疗、免疫治疗包括派姆单抗或化疗前 4 周（亚硝基脲、丝裂霉素-C 为 6 周）和试验性药物为 4 周，但促黄体激素释放激素治疗除外激素 (LHRH) 类似物用于去势难治性前列腺癌患者的药物去势或用于患有内分泌驱动的乳腺癌的绝经前或围绝经期妇女的卵巢抑制，这是被允许的，以及双膦酸盐或 RANK 配体拮抗剂被允许用于治疗骨转移。

其他类型的当前恶性肿瘤，经过充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。 癌症幸存者接受过针对既往恶性肿瘤的潜在治愈性治疗，五年或更长时间没有该疾病的证据，并且被认为复发风险可忽略不计，有资格参加该试验。

3. 先前治疗的持续 2 级或更高毒性。 例外情况是脱发 4. 能够怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）。 但是，入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方法（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、有宫内节育器和避孕套、带有杀精凝胶的隔膜）的女性患者和避孕套）在进入试验前的四个星期、试验期间和试验后的六个月内被认为是合格的。 注意。 仅当禁欲与受试者的首选和通常生活方式一致时，才认为禁欲是可接受的避孕方法。 周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法 5. 有育龄伴侣的男性患者（除非他们同意采取措施不使用一种形式生育孩子使用高效避孕方法 [避孕套加杀精子剂]，并且在试验期间和之后的六个月内不要捐献精子）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。

6.

已知未经治疗或活跃的中枢神经系统 (CNS) 转移（进展或需要皮质类固醇来控制症状）。 具有接受过治疗的 CNS 转移病史的患者符合以下所有条件：

• 存在 CNS 以外的可评估或可测量的疾病。
• 在完成 CNS 定向治疗后至少 4 周内完成 CNS 定向治疗后放射学证明有所改善，并且在完成 CNS 定向治疗和基线疾病评估之间没有中间进展的证据。
• 不需要皮质类固醇。 7. 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术。 8.吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症的病史。

由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。

10.需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史，或当前肺炎/间质性肺病。

11.已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。

12. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 3 个月内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 干燥综合征患者不会被排除在研究之外。 此外，在接受免疫疗法治疗时出现 3 级或更高级别免疫相关 AE 的患者将被排除在研究之外。 先前在治疗中经历过 G2 免疫相关 AE 的患者将需要与 CI 逐个讨论。 先前需要全身治疗的非活动性自身免疫性疾病患者，可在与申办方讨论后根据具体情况考虑。

13. 在第一次试验治疗前 14 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与首席研究员协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。 允许稳定使用（即，在第 1 周期第 1 天之前的 1 个月内剂量没有变化）吸入皮质类固醇。

14. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；但是鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。

15.

任何以下心脏标准：

1. 从相隔 5 分钟内的 3 次连续心电图 (ECG) 获得的平均静息校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒。 已知的先天性 QT 综合征或尖端扭转型室速病史。
2. 超声心动图显示左心室射血分数 <50%。
3. 静息心电图节律、传导或形态的任何有临床意义的异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞。 允许控制性房颤。

4. 在过去 6 个月内有过以下任何手术或病症的经历：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 [NYHA 2 级或以上]、严重的瓣膜病、尽管进行了最佳治疗，但仍未控制高血压。

   16. 先前进行过骨髓移植或在八周内对超过 25% 的骨髓进行过广泛放疗。

   17. 参与或计划参与另一项介入性临床试验，同时参与 ASTX660 和 Pembrolizumab 的 I 期研究。 参加观察性试验是可以接受的。

   18. 先前接触过 IAP 拮抗剂（Smac 模拟物）的患者将被排除在本研究之外。 先前接受过免疫疗法（CTLA-4、PD-1/PD-L1 抑制剂/细胞疗法）的患者将被允许入组，只要他们在先前的免疫疗法中没有经历任何免疫不良事件毒性，如 中所述排除标准 12.

   19. 可能混淆研究结果、干扰患者参与整个研究期间或不符合患者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，在调查员看来。

   20. 对任何 IMP 和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）。

   21.已知的精神或物质滥用障碍会干扰与试验要求的合作。

   22. 同种异体组织/实体器官移植史。 23. COVID-19 症状和/或有记录的 COVID-19 感染。