ASTEROID: Ett försök med ASTX660 i kombination med Pembrolizumab (ASTEROID)

Inklusionskriterier:

- 1. DEL A: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna avancerade solida tumörer, som är motståndskraftiga mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell behandling existerar eller som patienten avvisar.

DEL B1: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna avancerade solida tumörer, refraktära mot immunkontrollpunktshämmare och för vilka ingen konventionell behandling existerar eller som patienten avvisar.

DEL B2: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad livmoderhalscancer, refraktära mot konventionell behandling eller för vilka ingen konventionell behandling existerar eller som patienten avvisar.

DEL B3: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad trippelnegativ bröstcancer, refraktära mot konventionell behandling eller för vilka ingen konventionell behandling existerar eller som patienten avvisar.

För refraktära tumörer med Immune Checkpoint-hämmare måste deltagarna ha gått vidare med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/PD-L1 mAb.
2. Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/PD-L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i frånvaro av snabb klinisk progression (enligt definitionen i c nedan).
3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/PD-L1 mAb.

i) Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST. ii) Detta beslut fattas av utredaren. När sjukdomsprogression har bekräftats kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

2. Delarna A, B1, B2 och B3: Mätbar sjukdom bedömd av imRECIST. 3. Alla patienter med avancerade solida tumörer måste vara villiga och kunna ta färska parade vävnadsbiopsier för biomarköranalys.

4. Förväntad livslängd på minst 12 veckor. 5. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1. 6. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) före patientens första dos av IMP.

Laboratorietest Värde krävs Hemoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dL Absolut antal neutrofiler

• 1,5 x 109/L Lymfocytantal >0,5 x 109/L Trombocytantal

• 100 x 109/L Totalt serumbilirubin

  • 1,5 x övre gräns för normal (ULN) alaninaminotransferas (ALT)
  • 2,5 x (ULN) om inte förhöjd på grund av känd metastaserande leversjukdom, i vilket fall ≤ 5 x ULN är tillåtet Aspartataminotransferas (ASAT)
  • 2,5 x (ULN) om inte förhöjd på grund av känd metastaserande leversjukdom i vilket fall ≤ 5 x ULN är tillåtet

Antingen:

Beräknat kreatininclearance

Eller:

Kreatinin ≥ 50 mL/min (okorrigerat värde) Eller < 1,5 x övre normalgräns (ULN) Albumin >28 g/L LDH <3 x ULN Amylas

≤ ULN-lipas

≤ ULN

7. 18 år eller äldre 8. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning 9. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest utfört inom 72 timmar efter första dosen

Exklusions kriterier:

• 1. Strålbehandling (utom av palliativa skäl), endokrin terapi, immunterapi inklusive Pembrolizumab eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C) och fyra veckor för prövningsläkemedel, förutom hormonbehandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för medicinsk kastrering hos patienter med kastratresistent prostatacancer eller äggstockssuppression hos pre- eller peri-menopausala kvinnor med endokrindriven bröstcancer, vilket är tillåtet, och bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister som är tillåtna för hantering av benmetastaser.

Aktuella maligniteter av andra typer, med undantag för adekvat behandlad kon biopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande terapi för en tidigare malignitet, har inga bevis för den sjukdomen under fem år eller mer och bedöms ha en försumbar risk för återfall, är berättigade till prövningen.

3. Pågående grad 2 eller högre toxicitet av tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopeci 4. Förmåga att bli gravid (eller redan gravid eller ammande). Men de kvinnliga patienter som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom, har en intrauterin enhet och kondom, diafragma med spermiedödande gel och kondom) i fyra veckor innan man går in i rättegången, under rättegången och i sex månader efteråt anses vara berättigade. OBS! Avhållsamhet anses endast vara en acceptabel preventivmetod när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel 5. Manliga patienter med partner i fertil ålder (såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av högeffektiva preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] och att inte donera spermier under försöket och i sex månader efteråt). Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.

6.

Kända obehandlade eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (framskrider eller kräver kortikosteroider för symtomatisk kontroll). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

• Utvärderbar eller mätbar sjukdom utanför CNS är närvarande.
• Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi minst 4 veckor efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och sjukdomsbedömningen vid baslinjen.
• Behöver inte kortikosteroider. 7. Större operation inom fyra veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. 8. Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.

Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.

10. Historik av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider, eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.

11. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

12. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 3 månaderna (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien. Dessutom kommer patienter som upplevde en grad 3 eller högre immunrelaterad AE vid behandling med immunterapi att uteslutas från studien. Patienter som har erfarenhet av en tidigare G2-immunrelaterad biverkning under behandling kommer att behöva diskuteras från fall till fall med CI. Patienter med inaktiv autoimmun sjukdom som tidigare har krävt systemisk terapi kan övervägas från fall till fall efter diskussion med sponsorn.

13. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med chefsutredaren. Stabil användning (d.v.s. ingen dosförändring inom 1 månad före dag 1 i cykel 1) av inhalerade kortikosteroider är tillåten.

14. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

15.

Något av följande hjärtkriterier:

1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 ms erhållet från 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG) inom 5 minuter från varandra. Känt medfödd QT-syndrom eller historia av torsades de pointes.
2. Vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % på ekokardiogram.
3. Alla kliniskt signifikanta avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock. Kontrollerat förmaksflimmer är tillåtet.

4. Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA grad 2 eller högre], allvarlig klaffsjukdom, okontrollerad hypertoni trots optimal behandling.

   16. Tidigare benmärgstransplantation eller har genomgått omfattande strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen inom åtta veckor.

   17. Deltar eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av ASTX660 och Pembrolizumab. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.

   18. Patienter med tidigare exponering för en IAP-antagonist (Smac mimetic) kommer att exkluderas från denna studie. Patienter med tidigare exponering för immunterapi (antingen CTLA-4, PD-1/PD-L1-hämmare/cellulär terapi) kommer att tillåtas att anmäla sig så länge de inte upplevt någon immunologisk biverkningstoxicitet under sin tidigare immunterapi enligt beskrivningen i uteslutningskriterier 12.

   19. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt utredarens mening.

   20. Svår överkänslighet (≥ grad 3) mot något av IMP och/eller något av deras hjälpämnen.

   21. Kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med rättegångens krav.

   22. Historik av en allogen vävnad/fast organtransplantation. 23. Symtom på covid-19 och/eller dokumenterad covid-19-infektion.