ASTEROID: En prøveversjon av ASTX660 i kombinasjon med Pembrolizumab (ASTEROID)

Inklusjonskriterier:

- 1. DEL A: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet maligne avanserte solide svulster, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som er avslått av pasienten.

DEL B1: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet maligne avanserte solide svulster, motstandsdyktige mot immunkontrollpunkthemmere og som ikke finnes noen konvensjonell behandling for eller som avvises av pasienten.

DEL B2: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet livmorhalskreft, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som avvises av pasienten.

DEL B3: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet trippelnegativ brystkreft, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell behandling eksisterer for eller som er avslått av pasienten.

For refraktære svulster med immunsjekkpunkthemmere, må deltakerne ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/PD-L1 mAb.
2. Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/PD-L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon (som definert i c nedenfor).
3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/PD-L1 mAb.

i) Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST. ii) Denne avgjørelsen tas av etterforskeren. Så snart sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon anses som datoen for sykdomsprogresjon.

2. Del A, B1, B2 og B3: Målbar sykdom vurdert av imRECIST. 3. Alle pasienter med avanserte solide svulster må være villige og i stand til å ta ferske parede vevsbiopsier for biomarkøranalyse.

4. Forventet levealder på minst 12 uker. 5. Verdens helseorganisasjon (WHO) ytelsesstatus på 0 eller 1. 6. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke (dag -7 til dag 1) før pasientens første dose med IMP.

Laboratorietestverdi kreves Hemoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall

• 1,5 x 109/L Lymfocyttantall >0,5 x 109/L Blodplateantall

• 100 x 109/L Total Serum bilirubin

  • 1,5 x øvre grense for normal (ULN) alaninaminotransferase (ALT)
  • 2,5 x (ULN) med mindre forhøyet på grunn av kjent metastatisk leversykdom, i hvilket tilfelle ≤ 5 x ULN er tillatt Aspartataminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN) med mindre forhøyet på grunn av kjent metastatisk leversykdom, i hvilket tilfelle ≤ 5 x ULN er tillatt

Enten:

Beregnet kreatininclearance

Eller:

Kreatinin ≥ 50 mL/min (ukorrigert verdi) Eller < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) Albumin >28 g/L LDH <3 x ULN Amylase

≤ ULN Lipase

≤ ULN

7. 18 år eller over 8. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging 9. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest utført innen 72 timer etter første dose

Ekskluderingskriterier:

• 1. Strålebehandling (bortsett fra palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi inkludert Pembrolizumab eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosourea, Mitomycin-C) og fire uker for undersøkelsesmedisiner, unntatt hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med kastratresistent prostatakreft eller eggstokksuppresjon hos pre- eller peri-menopausale kvinner med endokrindrevet brystkreft, som er tillatt, og bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister som er tillatt for behandling av benmetastaser.

Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av tilstrekkelig behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden. Kreftoverlevende, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling for en tidligere malignitet, har ingen bevis for sykdommen på fem år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, er kvalifisert for forsøket.

3. Pågående grad 2 eller høyere toksisitet av tidligere behandlinger. Unntak fra dette er alopecia 4. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med sæddrepende gel og kondom) i fire uker før de går inn i rettssaken, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses kvalifisert. NB. Avholdenhet anses kun å være en akseptabel prevensjonsmetode når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder 5. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for ikke å far barn ved å bruke én form av svært effektiv prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] og ikke donere sæd under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.

6.

Kjente ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (progredierer eller krever kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

• Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS er tilstede.
• Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi minst 4 uker etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og baseline sykdomsvurdering.
• Trenger ikke kortikosteroider. 7. Større operasjon innen fire uker etter første dose av studiebehandlingen. 8. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon.

Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.

10. Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider, eller aktuell pneumonitt/interstitiell lungesykdom.

11. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).

12. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 3 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien. I tillegg vil pasienter som opplevde en grad 3 eller høyere immunrelatert AE ved behandling med immunterapi bli ekskludert fra studien. Pasienter som tidligere har opplevd en G2-immunrelatert bivirkning under behandling, vil trenge diskusjon fra sak til sak med CI. Pasienter med inaktiv autoimmun sykdom som tidligere har krevd systemisk terapi, kan vurderes fra sak til sak etter diskusjon med sponsor.

13. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av prøvebehandling. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med hovedetterforskeren. Stabil bruk (dvs. ingen endring i dose innen 1 måned før dag 1 av syklus 1) av inhalerte kortikosteroider er tillatt.

14. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

15.

Noen av følgende hjertekriterier:

1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek oppnådd fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) innen 5 minutter fra hverandre. Kjent medfødt QT-syndrom eller historie med torsades de pointes.
2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 % på ekkokardiogram.
3. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk. Kontrollert atrieflimmer er tillatt.

4. Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA grad 2 eller høyere], alvorlig klaffesykdom, ukontrollert hypertensjon til tross for optimal terapi.

   16. Tidligere benmargstransplantasjon eller har hatt omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen åtte uker.

   17. Deltar eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens han deltar i denne fase I-studien av ASTX660 og Pembrolizumab. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.

   18. Pasienter med tidligere eksponering for en IAP-antagonist (Smac-mimetikk) vil bli ekskludert fra denne studien. Pasienter med tidligere eksponering for immunterapi (enten CTLA-4, PD-1/PD-L1-hemmer/cellulær terapi) vil få lov til å registrere seg så lenge de ikke opplevde toksisitet med immunbivirkninger under sin tidligere immunterapi som beskrevet i eksklusjonskriterier 12.

   19. Anamnese eller nåværende bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter etterforskerens mening.

   20. Alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor noen av IMPs og/eller noen av deres hjelpestoffer.

   21. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.

   22. Historie om en allogen vev/fast organtransplantasjon. 23. Symptomer på covid-19 og/eller dokumentert covid-19-infeksjon.