ASTEROID: um teste de ASTX660 em combinação com pembrolizumabe (ASTEROID)

Critério de inclusão:

- 1. PARTE A: Pacientes com tumores sólidos malignos avançados histológica ou citologicamente confirmados, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente.

PARTE B1: Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente, refratários a inibidores do checkpoint imunológico e para os quais não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente.

PARTE B2: Pacientes com câncer cervical confirmado histologicamente ou citologicamente, refratário ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente.

PARTE B3: Pacientes com câncer de mama triplo negativo confirmado histológica ou citologicamente, refratário ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente.

Para tumores refratários ao inibidor do ponto de controle imunológico, os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores do ponto de controle ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/PD-L1 aprovado.
2. Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/PD-L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido em c abaixo).
3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/PD-L1.

i) A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST. ii) Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

2. Partes A, B1, B2 e B3: Doença mensurável avaliada pelo imRECIST. 3. Todos os pacientes com tumores sólidos avançados devem estar dispostos e aptos a fazer biópsias de tecidos pareados frescos para análise de biomarcadores.

4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas. 5. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1. 6. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes da primeira dose de IMP do paciente.

Valor do teste laboratorial necessário Hemoglobina (Hb)

≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos

• 1,5 x 109/L Contagem de linfócitos >0,5 x 109/L Contagem de plaquetas

• 100 x 109/L bilirrubina sérica total

  • 1,5 x limite superior do normal (ULN) Alanina aminotransferase (ALT)
  • 2,5 x (LSN), a menos que aumentado devido a doença hepática metastática conhecida, caso em que ≤ 5 x LSN é permitido Aspartato aminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), a menos que aumentado devido a doença hepática metastática conhecida, caso em que ≤ 5 x LSN é permitido

Qualquer:

Depuração de creatinina calculada

Ou:

Creatinina ≥ 50 mL/min (valor não corrigido) Ou < 1,5 x limite superior do normal (LSN) Albumina >28 g/L LDH <3 x LSN Amilase

≤ LSN Lipase

≤ LSN

7. 18 anos ou mais 8. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento 9. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo realizado dentro de 72 horas após primeira dose

Critério de exclusão:

• 1. Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia incluindo Pembrolizumabe ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, Mitomicina-C) e quatro semanas para medicamentos experimentais, exceto terapia hormonal com liberação de hormônio luteinizante análogos de hormônio (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata resistente à castração ou supressão ovariana em mulheres na pré ou perimenopausa com câncer de mama endócrino, que são permitidos, e bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK que são permitidos para o tratamento de metástases ósseas.

Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de cone biopsiado in situ adequadamente tratado, carcinoma do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por cinco anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.

3. Grau 2 contínuo ou toxicidades maiores de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia 4. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) por quatro semanas antes de entrar no ensaio, durante o ensaio e por seis meses depois são considerados elegíveis. NB. A abstinência só é considerada um método de contracepção aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] e não doar esperma durante o julgamento e por seis meses depois). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.

6.

Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

• Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
• Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença.
• Não requer corticosteróides. 7. Grande cirurgia dentro de quatro semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. 8. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral.

Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.

10. Histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.

11. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

12. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo. Além disso, os pacientes que apresentaram um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior durante o tratamento com imunoterapia serão excluídos do estudo. Os pacientes que tiveram um EA anterior relacionado ao sistema imunológico de G2 durante o tratamento precisarão de uma discussão caso a caso com o CI. Pacientes com doença autoimune inativa que anteriormente requereram terapia sistêmica podem ser considerados caso a caso após discussão com o patrocinador.

13. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal. O uso estável (ou seja, sem alteração na dose dentro de 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1) de corticosteroides inalatórios é permitido.

14. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

15.

Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos com 5 minutos de intervalo. Síndrome QT congênita conhecida ou história de torsades de pointes.
2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% no ecocardiograma.
3. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau. A fibrilação atrial controlada é permitida.

4. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grau 2 ou superior], doença valvular grave, hipertensão não controlada apesar da terapia otimizada.

   16. Transplante de medula óssea anterior ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em oito semanas.

   17. Participa ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I de ASTX660 e Pembrolizumab. A participação em um estudo observacional seria aceitável.

   18. Os pacientes com exposição prévia a um antagonista de IAP (mimético Smac) serão excluídos deste estudo. Os pacientes com exposição anterior à imunoterapia (CTLA-4, inibidor de PD-1/PD-L1/terapia celular) poderão se inscrever, desde que não tenham apresentado toxicidade de evento adverso imunológico durante a imunoterapia anterior, conforme descrito em critérios de exclusão 12.

   19. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do paciente participar, na opinião do Investigador.

   20. Hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a qualquer um dos IMPs e/ou a qualquer um dos seus excipientes.

   21. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.

   22. Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido. 23. Sintomas de COVID-19 e/ou infecção documentada por COVID-19.