ASTEROID: Eine Studie mit ASTX660 in Kombination mit Pembrolizumab (ASTEROID)

Einschlusskriterien:

- 1. TEIL A: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten bösartigen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder die vom Patienten abgelehnt wird.

TEIL B1: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren refraktär sind und für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird.

TEIL B2: Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Gebärmutterhalskrebs, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder von der Patientin abgelehnt wird.

TEIL B3: Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem dreifach negativem Brustkrebs, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder von der Patientin abgelehnt wird.

Bei Immun-Checkpoint-Inhibitor-refraktären Tumoren müssen die Teilnehmer bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb Fortschritte gemacht haben, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurden. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/PD-L1-mAb erhalten.
2. Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/PD-L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression (wie in c unten definiert) vorliegt.
3. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/PD-L1-mAb dokumentiert.

i) Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt. ii) Diese Feststellung erfolgt durch den Ermittler. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, gilt das erste Datum der Dokumentation der Krankheitsprogression als Datum der Krankheitsprogression.

2. Teile A, B1, B2 und B3: Messbare Erkrankung gemäß Bewertung durch imRECIST. 3. Alle Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren müssen bereit und in der Lage sein, frische gepaarte Gewebebiopsien für die Biomarkeranalyse zu erhalten.

4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen. 5. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1. 6. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag –7 bis Tag 1) vor der ersten IMP-Dosis des Patienten durchgeführt werden.

Erforderlicher Labortestwert Hämoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl

• 1,5 x 109/l Lymphozytenzahl >0,5 x 109/l Thrombozytenzahl

• 100 x 109/L Gesamt-Serumbilirubin

  • 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) Alanin-Aminotransferase (ALT)
  • 2,5 x (ULN), sofern nicht erhöht aufgrund einer bekannten metastasierten Lebererkrankung, in diesem Fall ist ≤ 5 x ULN zulässig Aspartat-Aminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), es sei denn, es wurde aufgrund einer bekannten metastasierten Lebererkrankung erhöht, in diesem Fall ist ≤ 5 x ULN zulässig

Entweder:

Berechnete Kreatinin-Clearance

Oder:

Kreatinin ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert) oder < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Albumin > 28 g/l LDH < 3 x ULN Amylase

≤ ULN Lipase

≤ ULN

7. 18 Jahre oder älter 8. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge erste Dosis

Ausschlusskriterien:

• 1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie einschließlich Pembrolizumab oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und vier Wochen für Prüfpräparate, außer Hormontherapie mit luteinisierendem Hormon-Releasing Hormon (LHRH)-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patientinnen mit kastrationsresistentem Prostatakrebs oder Ovarialsuppression bei prä- oder perimenopausalen Frauen mit endokrin bedingtem Brustkrebs, die zugelassen sind, und Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Antagonisten, die zur Behandlung von zugelassen sind Knochenmetastasen.

Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, fünf Jahre oder länger keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Wiederholungsrisiko besteht, sind für die Studie geeignet.

3. Andauernde Toxizitäten von Grad 2 oder höher früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie. 4. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, haben ein Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom) für vier Wochen vor Eintritt in die Studie, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig. NB. Abstinenz gilt nur dann als akzeptable Verhütungsmethode, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] und während der Studie und sechs Monate danach kein Sperma zu spenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.

6.

Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Kortikosteroidbedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
• Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie mindestens 4 Wochen nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Ausgangsbeurteilung der Erkrankung.
• Kortikosteroide sind nicht erforderlich. 7. Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. 8. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.

Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.

10. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.

11. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV).

12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus werden Patienten, bei denen während der Behandlung mit einer Immuntherapie ein immunvermitteltes UE Grad 3 oder höher auftrat, von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die unter der Behandlung ein früheres G2-immunvermitteltes UE hatten, müssen von Fall zu Fall mit dem CI besprochen werden. Patienten mit inaktiver Autoimmunerkrankung, die zuvor eine systemische Therapie erforderten, können nach Rücksprache mit dem Sponsor von Fall zu Fall berücksichtigt werden.

13. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt genehmigt werden. Eine stabile Anwendung (d. h. keine Dosisänderung innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1) von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.

14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die für saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

15.

Eines der folgenden kardialen Kriterien:

1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) innerhalb von 5 Minuten. Bekanntes angeborenes QT-Syndrom oder Vorgeschichte von Torsades de Pointes.
2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von <50 % im Echokardiogramm.
3. Alle klinisch signifikanten Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades. Kontrolliertes Vorhofflimmern ist erlaubt.

4. Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA-Grad 2 oder höher], schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler Therapie.

   16. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen.

   17. Nimmt an einer anderen interventionellen klinischen Studie teil oder plant die Teilnahme an dieser Phase-I-Studie mit ASTX660 und Pembrolizumab. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.

   18. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem IAP-Antagonisten (Smac-Mimetikum) werden von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Immuntherapie (entweder CTLA-4, PD-1/PD-L1-Hemmer/Zelltherapie) dürfen sich anmelden, solange sie während ihrer vorherigen Immuntherapie keine unerwünschten Nebenwirkungen des Immunsystems erfahren haben, wie in beschrieben Ausschlusskriterien 12.

   19. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des Ermittlers.

   20. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen einen der IMPs und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.

   21. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

   22. Vorgeschichte einer Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ. 23. Symptome von COVID-19 und/oder dokumentierte COVID-19-Infektion.