ASTEROID: Próba ASTX660 w połączeniu z pembrolizumabem (ASTEROID)

Kryteria przyjęcia:

- 1. CZĘŚĆ A: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie złośliwym zaawansowanym guzem litym, opornym na konwencjonalne leczenie lub dla którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest odrzucana przez pacjenta.

CZĘŚĆ B1: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym złośliwym zaawansowanym guzem litym, opornym na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, dla którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest odrzucana przez pacjenta.

CZĘŚĆ B2: Pacjentki z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem szyjki macicy, opornym na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest ona odrzucana przez pacjentkę.

CZĘŚĆ B3: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem piersi potrójnie ujemnym, opornym na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub pacjentka odrzuca leczenie.

W przypadku guzów opornych na działanie inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego uczestnicy muszą mieć progresję podczas leczenia mAb anty-PD-1/L1 podawanego w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego anty-PD-1/PD-L1 mAb.
2. Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/PD-L1 zgodnie z RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego postępu choroby, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego (zgodnie z definicją w punkcie c poniżej).
3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/PD-L1.

i) Postęp choroby określa się zgodnie z iRECIST. ii) Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data udokumentowania progresji choroby będzie uważana za datę progresji choroby.

2. Części A, B1, B2 i B3: Mierzalna choroba w ocenie imRECIST. 3. Wszyscy pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi muszą być chętni i zdolni do wykonania biopsji świeżych sparowanych tkanek do analizy biomarkerów.

4. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni. 5. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1. 6. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed podaniem pacjentowi pierwszej dawki IMP.

Test laboratoryjny Wymagana wartość Hemoglobina (Hb)

≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili

• 1,5 x 109/l Liczba limfocytów >0,5 x 109/l Liczba płytek krwi

• 100 x 109/L Całkowita bilirubina w surowicy

  • 1,5 x górna granica normy (GGN) Aminotransferaza alaninowa (ALT)
  • 2,5 x (GGN), chyba że wzrost wynika z rozpoznanej przerzutowej choroby wątroby, w którym to przypadku dopuszczalne jest ≤ 5 x GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST)
  • 2,5 x (GGN), chyba że podwyższenie spowodowane jest znaną przerzutową chorobą wątroby, w którym to przypadku ≤ 5 x GGN jest dopuszczalne

Albo:

Obliczony klirens kreatyniny

Lub:

Kreatynina ≥ 50 ml/min (wartość nieskorygowana) Lub < 1,5 x górna granica normy (GGN) Albumina >28 g/l LDH <3 x GGN Amylaza

≤ GGN lipazy

≤ GGN

7. 18 lat lub więcej 8. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji 9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin od pierwsza dawka

Kryteria wyłączenia:

• 1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia, immunoterapia, w tym pembrolizumab lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C) i czterech tygodni dla badanych produktów leczniczych, z wyjątkiem terapii hormonalnej z udziałem leków uwalniających hormon luteinizujący analogi hormonu (LHRH) do kastracji medycznej u pacjentek z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego lub supresją jajników u kobiet przed lub w okresie okołomenopauzalnym z rakiem piersi uwarunkowanym hormonalnie, które są dozwolone, oraz bisfosfoniany lub antagoniści liganda RANK, którzy są dopuszczeni do leczenia przerzuty do kości.

Obecne nowotwory złośliwe innych typów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy pobranego z biopsji stożkowej in situ oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Do badania kwalifikują się osoby, które przeżyły raka, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego, nie mają dowodów na tę chorobę przez co najmniej pięć lat i są uważane za osoby o znikomym ryzyku nawrotu.

3. Trwająca toksyczność stopnia 2 lub wyższego po poprzednich zabiegach. Wyjątkiem są łysienie. 4. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgadzają się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiona hormonalna antykoncepcja i prezerwatywa, mają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywy) przez cztery tygodnie przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się. Uwaga. Abstynencja jest uważana za akceptowalną metodę antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] oraz nieoddawania nasienia podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.

6.

Znane nieleczone lub czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Występuje dająca się ocenić lub zmierzyć choroba poza OUN.
• Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a wyjściową oceną choroby.
• Nie wymaga kortykosteroidów. 7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu czterech tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. 8. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe.

Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.

10. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.

11. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z zespołem Sjögrena nie będą wykluczani z badania. Ponadto pacjenci, u których podczas leczenia immunoterapią wystąpiło AE stopnia 3. lub wyższego o podłożu immunologicznym, zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci, u których wystąpił wcześniej AE związany z układem immunologicznym G2 podczas leczenia, będą wymagać indywidualnej dyskusji z CI. Pacjenci z nieaktywną chorobą autoimmunologiczną, która wcześniej wymagała leczenia ogólnoustrojowego, mogą być rozważani indywidualnie po omówieniu ze sponsorem.

13. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem. Dozwolone jest stabilne stosowanie (tj. brak zmiany dawki w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem cyklu 1.) kortykosteroidów wziewnych.

14. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

15.

Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) > 470 ms, uzyskany z 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 5 minut. Znany wrodzony zespół QT lub torsades de pointes w wywiadzie.
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory <50% w badaniu echokardiograficznym.
3. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia. Dozwolone jest kontrolowane migotanie przedsionków.

4. Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association [stopień 2 lub wyższy według NYHA], ciężka wada zastawkowa, niekontrolowane nadciśnienie mimo optymalnej terapii.

   16. Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub przebyta intensywna radioterapia obejmująca ponad 25% szpiku kostnego w ciągu ośmiu tygodni.

   17. Uczestniczy lub planuje uczestniczyć w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, jednocześnie biorąc udział w tym badaniu fazy I ASTX660 i pembrolizumabu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.

   18. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na antagonistę IAP (mimetyk Smac) zostaną wykluczeni z tego badania. Pacjenci poddani wcześniej immunoterapii (albo CTLA-4, inhibitor PD-1/PD-L1/terapia komórkowa) będą mogli zostać włączeni do badania, o ile nie doświadczyli żadnych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym podczas wcześniejszej immunoterapii, jak opisano w kryteria wykluczenia 12.

   19. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, zdaniem Śledczego.

   20. Ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na którykolwiek z IMP i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

   21. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

   22. Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego. 23. Objawy COVID-19 i/lub udokumentowanej infekcji COVID-19.