ASTEROID: Et forsøg med ASTX660 i kombination med Pembrolizumab (ASTEROID)

Inklusionskriterier:

- 1. DEL A: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede, maligne fremskredne solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.

DEL B1: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne fremskredne solide tumorer, refraktære over for immun checkpoint-hæmmere, og for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.

DEL B2: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet livmoderhalskræft, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.

DEL B3: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet tredobbelt negativ brystcancer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.

For immune Checkpoint-hæmmer refraktære tumorer skal deltagerne være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/PD-L1 mAb.
2. Har påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1/PD-L1 som defineret af RECIST v1.1. De første tegn på PD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret i c nedenfor).
3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/PD-L1 mAb.

i) Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST. ii) Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

2. Del A, B1, B2 og B3: Målbar sygdom vurderet af imRECIST. 3. Alle patienter med fremskredne solide tumorer skal være villige og i stand til at få friske parrede vævsbiopsier til biomarkøranalyse.

4. Forventet levetid på mindst 12 uger. 5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1. 6. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1) før patientens første dosis IMP.

Påkrævet laboratorietestværdi Hæmoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal

• 1,5 x 109/L Lymfocyttal >0,5 x 109/L Blodpladeantal

• 100 x 109/L Total Serum bilirubin

  • 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) alaninaminotransferase (ALT)
  • 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af kendt metastatisk leversygdom, i hvilket tilfælde ≤ 5 x ULN er tilladt Aspartataminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af kendt metastatisk leversygdom, i hvilket tilfælde ≤ 5 x ULN er tilladt

Enten:

Beregnet kreatininclearance

Eller:

Kreatinin ≥ 50 mL/min (ukorrigeret værdi) Eller < 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) Albumin >28 g/L LDH <3 x ULN Amylase

≤ ULN Lipase

≤ ULN

7. 18 år eller derover 8. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning 9. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest udført inden for 72 timer efter første dosis

Ekskluderingskriterier:

• 1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin behandling, immunterapi inklusive Pembrolizumab eller kemoterapi i løbet af de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og fire uger for forsøgslægemidler, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med kastratresistent prostatacancer eller ovariesuppression hos præ- eller peri-menopausale kvinder med endokrin-drevet brystkræft, som er tilladt, og bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister, der er tilladt til behandling af knoglemetastaser.

Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet kegle biopsieret in situ carcinom i cervix uteri og basal- eller pladecellecarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende terapi for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i fem år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er berettigede til forsøget.

3. Igangværende grad 2 eller større toksicitet af tidligere behandlinger. Undtagelser fra dette er alopeci 4. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, membran med sæddræbende gel og kondom) i fire uger, før de går ind i forsøget, under forsøget og i seks måneder efter, anses for at være berettiget. NB. Afholdenhed anses kun for at være en acceptabel præventionsmetode, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder 5. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at få børn ved at bruge én form af højeffektiv prævention [kondom plus sæddræbende middel] og ikke at donere sæd under forsøget og i seks måneder derefter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.

6.

Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

• Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
• Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret behandling mindst 4 uger efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-rettet behandling og baseline-sygdomsvurderingen.
• Kræver ikke kortikosteroider. 7. Større operation inden for fire uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. 8. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption.

Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.

10. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.

11. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).

12. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 3 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Derudover vil patienter, der oplevede en grad 3 eller højere immunrelateret AE under behandling med immunterapi, blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter, der tidligere har oplevet en G2-immunrelateret AE under behandling, vil have behov for en samtale fra sag til sag med CI. Patienter med inaktiv autoimmun sygdom, som tidligere har krævet systemisk terapi, kan overvejes fra sag til sag efter drøftelse med sponsor.

13. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med hovedefterforskeren. Stabil brug (dvs. ingen ændring i dosis inden for 1 måned før dag 1 i cyklus 1) af inhalerede kortikosteroider er tilladt.

14. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

15.

Et af følgende hjertekriterier:

1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) inden for 5 minutter fra hinanden. Kendt medfødt QT-syndrom eller historie med torsades de pointes.
2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion på <50 % på ekkokardiogram.
3. Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok. Kontrolleret atrieflimren er tilladt.

4. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA grad 2 eller derover], alvorlig klapsygdom, ukontrolleret hypertension trods optimal behandling.

   16. Tidligere knoglemarvstransplantation eller har haft omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for otte uger.

   17. Deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens han deltager i dette fase I-studie af ASTX660 og Pembrolizumab. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.

   18. Patienter med tidligere eksponering for en IAP-antagonist (Smac mimetikum) vil blive udelukket fra denne undersøgelse. Patienter med tidligere eksponering for immunterapi (enten CTLA-4, PD-1/PD-L1-hæmmer/cellulær terapi) vil få tilladelse til at tilmelde sig, så længe de ikke oplevede toksicitet ved immunbivirkninger under deres tidligere immunterapi som beskrevet i udelukkelseskriterier 12.

   19. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter efterforskerens opfattelse.

   20. Svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for nogen af ​​IMP'erne og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.

   21. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

   22. Historie om en allogen væv/fast organtransplantation. 23. Symptomer på COVID-19 og/eller dokumenteret COVID-19-infektion.