ASTEROID: Studie ASTX660 v kombinaci s pembrolizumabem (ASTEROID)

Kritéria pro zařazení:

- 1. ČÁST A: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory, refrakterními na konvenční léčbu nebo pro které konvenční terapie neexistuje nebo je pacientem odmítána.

ČÁST B1: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory, kteří jsou refrakterní na inhibitory imunitního kontrolního bodu a pro které neexistuje konvenční terapie nebo ji pacient odmítá.

ČÁST B2: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným karcinomem děložního čípku, kteří jsou refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které konvenční terapie neexistuje nebo je pacientkou odmítána.

ČÁST B3: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným triple negativním karcinomem prsu, kteří jsou refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo je pacientka odmítá.

U refrakterních nádorů s inhibitorem imunitního kontrolního bodu musí účastníci postoupit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/PD-L1 mAb.
2. Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/PD-L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, pokud nedochází k rychlé klinické progresi (jak je definováno v c níže).
3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/PD-L1 mAb.

i) Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST. ii) Toto rozhodnutí provádí zkoušející. Jakmile je potvrzena progrese onemocnění, bude za datum progrese onemocnění považováno počáteční datum dokumentace progrese onemocnění.

2. Části A, B1, B2 a B3: Měřitelné onemocnění podle hodnocení imRECIST. 3. Všichni pacienti s pokročilými solidními nádory musí být ochotni a schopni získat čerstvé párové tkáňové biopsie pro analýzu biomarkerů.

4. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů. 5. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1. 6. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena během jednoho týdne (den -7 až den 1) před pacientovou první dávkou IMP.

Požadovaná hodnota laboratorního testu Hemoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů

• 1,5 x 109/L Počet lymfocytů >0,5 x 109/L Počet krevních destiček

• 100 x 109/l celkového sérového bilirubinu

  • 1,5 x horní hranice normálu (ULN) alaninaminotransferáza (ALT)
  • 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli známému metastatickému onemocnění jater, v takovém případě je přípustné ≤ 5 x ULN Aspartátaminotransferáza (AST)
  • 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli známému metastatickému onemocnění jater, v takovém případě je přípustné ≤ 5 x ULN

Buď:

Vypočtená clearance kreatininu

Nebo:

Kreatinin ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota) Nebo < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) Albumin > 28 g/l LDH < 3 x ULN amyláza

≤ ULN lipáza

≤ ULN

7. 18 let nebo více 8. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování 9. Pacientkám s reprodukčním potenciálem musí být proveden negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin od první dávka

Kritéria vyloučení:

• 1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), endokrinní terapie, imunoterapie včetně Pembrolizumabu nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šest týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a čtyř týdnů u hodnocených léčivých přípravků, s výjimkou hormonální terapie s uvolňujícím luteinizační hormon analogy hormonů (LHRH) pro lékařskou kastraci u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty nebo supresí vaječníků u premenopauzálních nebo perimenopauzálních žen s endokrinně podmíněným karcinomem prsu, které jsou povoleny, a bisfosfonáty nebo antagonisty RANK ligandu, které jsou povoleny pro léčbu kostní metastázy.

Současné malignity jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu čípku děložního a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii pro předchozí maligní onemocnění, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu pěti let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy.

3. Přetrvávající toxicita 2. nebo vyššího stupně předchozí léčby. Výjimkou je alopecie 4. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná či kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) po dobu čtyř týdnů před zahájením zkoušky, během zkoušky a po dobu šesti měsíců po ní jsou považovány za způsobilé. Pozn. Abstinence je považována za přijatelnou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. vysoce účinné antikoncepce [kondom plus spermicid] a nedarovat sperma během zkoušky a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

6.

Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
• Radiografický průkaz zlepšení po dokončení léčby zaměřené na CNS alespoň 4 týdny po dokončení léčby zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění.
• Nevyžaduje kortikosteroidy. 7. Velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů od první dávky studijní léčby. 8. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí.

Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.

10. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba.

11. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti se Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni. Kromě toho budou ze studie vyloučeni pacienti, u kterých se při léčbě imunoterapií vyskytl AE stupně 3 nebo vyšší. Pacienti, kteří již v minulosti prodělali AE související s G2 imunitou při léčbě, budou potřebovat případ od případu diskusi s CI. Pacienti s neaktivním autoimunitním onemocněním, které dříve vyžadovalo systémovou léčbu, mohou být zvažováni případ od případu po projednání se zadavatelem.

13. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním zkoušejícím. Je povoleno stabilní užívání (tj. žádná změna dávky během 1 měsíce před 1. dnem cyklu 1) inhalačních kortikosteroidů.

14. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

15.

Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) v rozmezí 5 minut po sobě. Známý vrozený QT syndrom nebo anamnéza torsades de pointes.
2. Ejekční frakce levé komory < 50 % na echokardiogramu.
3. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně. Řízená fibrilace síní je povolena.

4. Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association [2. stupeň NYHA nebo vyšší], závažné onemocnění chlopní, nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální terapii.

   16. Před transplantací kostní dřeně nebo jste podstoupili rozsáhlou radioterapii na více než 25 % kostní dřeně během osmi týdnů.

   17. Účastní se nebo plánuje účast v jiné intervenční klinické studii, přičemž se účastní této fáze I studie ASTX660 a pembrolizumabu. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.

   18. Pacienti s předchozí expozicí antagonistovi IAP (Smac mimetikum) budou z této studie vyloučeni. Pacientům s předchozí expozicí imunoterapii (buď CTLA-4, PD-1/PD-L1 inhibitor/buněčná terapie) bude umožněno zařadit se, pokud se u nich během předchozí imunoterapie, jak je popsáno v části kritéria vyloučení 12.

   19. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru vyšetřovatele.

   20. Závažná hypersenzitivita (≥ 3. stupeň) na kterýkoli z hodnocených léčivých přípravků a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

   21. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

   22. Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu. 23. Příznaky COVID-19 a/nebo zdokumentovaná infekce COVID-19.