ASTEROID: een proef met ASTX660 in combinatie met pembrolizumab (ASTEROID)

Inclusiecriteria:

- 1. DEEL A: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren, refractair voor conventionele behandeling, of voor wie geen conventionele therapie bestaat of die door de patiënt wordt afgewezen.

DEEL B1: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren, refractair voor immuuncontrolepuntremmers en waarvoor geen conventionele therapie bestaat of waarvoor de patiënt weigert.

DEEL B2: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde baarmoederhalskanker, ongevoelig voor conventionele behandeling, of voor wie geen conventionele therapie bestaat of die door de patiënt wordt afgewezen.

DEEL B3: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde triple-negatieve borstkanker, refractair voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of die door de patiënt wordt afgewezen.

Voor Immuun Checkpoint-remmer-refractaire tumoren moeten deelnemers progressie hebben ondergaan tijdens een behandeling met een anti-PD-1/L1-mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere Checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

1. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/PD-L1 mAb gekregen.
2. Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/PD-L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie (zoals gedefinieerd in c hieronder).
3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/PD-L1 mAb.

i) Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST. ii) Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de begindatum van de ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

2. Onderdelen A, B1, B2 en B3: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door imRECIST. 3. Alle patiënten met gevorderde solide tumoren moeten bereid en in staat zijn om vers gepaarde weefselbiopten te nemen voor biomarkeranalyse.

4. Levensverwachting van minimaal 12 weken. 5. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1. 6. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voorafgaand aan de eerste dosis IMP van de patiënt.

Laboratoriumtest Vereiste waarde Hemoglobine (Hb)

≥ 9,0 g/dL Absoluut aantal neutrofielen

• 1,5 x 109/L Aantal lymfocyten >0,5 x 109/L Aantal bloedplaatjes

• 100 x 109/L Totaal Serum bilirubine

  • 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Alanineaminotransferase (ALAT)
  • 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd vanwege bekende gemetastaseerde leverziekte, in welk geval ≤ 5 x ULN is toegestaan ​​Aspartaataminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd vanwege bekende gemetastaseerde leverziekte, in welk geval ≤ 5 x ULN is toegestaan

Of:

Berekende creatinineklaring

Of:

Creatinine ≥ 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde) Of < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Albumine >28 g/L LDH <3 x ULN Amylase

≤ ULN-lipase

≤ ULN

7. 18 jaar of ouder 8. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up 9. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest laten uitvoeren binnen 72 uur na eerste dosis

Uitsluitingscriteria:

• 1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie, immunotherapie inclusief pembrolizumab of chemotherapie gedurende de voorgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C) en vier weken voor geneesmiddelen voor onderzoek, behalve hormoontherapie met afgifte van luteïniserend hormoon hormoon (LHRH)-analogen voor medische castratie bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker of ovariële onderdrukking bij pre- of perimenopauzale vrouwen met hormoongestuurde borstkanker, die zijn toegestaan, en bisfosfonaten of RANK-ligandantagonisten die zijn toegestaan ​​voor de behandeling van botmetastasen.

Huidige maligniteiten van andere typen, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Overlevenden van kanker, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan voor een eerdere maligniteit, gedurende vijf jaar of langer geen bewijs van die ziekte hebben en worden geacht een verwaarloosbaar risico op herhaling te hebben, komen in aanmerking voor de proef.

3. Aanhoudende graad 2 of hogere toxiciteiten van eerdere behandelingen. Uitzondering hierop is alopecia 4. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger te zijn of borstvoeding te geven). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) gedurende vier weken voor aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna komen in aanmerking. NB. Onthouding wordt alleen als een aanvaardbare anticonceptiemethode beschouwd als dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. van zeer effectieve anticonceptie [condoom plus zaaddodend middel] en geen sperma doneren tijdens de proef en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.

6.

Bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (progressie of corticosteroïden nodig voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

• Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS is aanwezig.
• Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie ten minste 4 weken na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de baseline ziektebeoordeling.
• Geen corticosteroïden nodig. 7. Grote operatie binnen vier weken na de eerste dosis studiebehandeling. 8. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.

Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.

10. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren, of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte.

11. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van de studie. Bovendien zullen patiënten die een immuungerelateerde AE ​​van graad 3 of hoger doormaakten tijdens behandeling met immunotherapie, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten die eerder een G2-immuungerelateerde AE ​​hebben gehad tijdens de behandeling, moeten van geval tot geval worden besproken met de CI. Patiënten met een inactieve auto-immuunziekte waarvoor voorheen systemische therapie nodig was, kunnen na overleg met de sponsor van geval tot geval worden overwogen.

13. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker. Stabiel gebruik (d.w.z. geen dosisverandering binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1) van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.

14. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

15.

Een van de volgende cardiale criteria:

1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) > 470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) binnen 5 minuten na elkaar. Bekend congenitaal QT-syndroom of voorgeschiedenis van torsades de pointes.
2. Linkerventrikelejectiefractie van <50% op echocardiogram.
3. Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok. Gecontroleerde boezemfibrilleren is toegestaan.

4. Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA Graad 2 of hoger], ernstige hartklepaandoening, ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale therapie.

   16. Eerdere beenmergtransplantatie of uitgebreide radiotherapie gehad tot meer dan 25% van het beenmerg binnen acht weken.

   17. Neemt deel of is van plan deel te nemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, terwijl het deelneemt aan deze Fase I-studie van ASTX660 en Pembrolizumab. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.

   18. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een IAP-antagonist (Smac-mimetica) zullen van dit onderzoek worden uitgesloten. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan immunotherapie (ofwel CTLA-4, PD-1/PD-L1-remmer/cellulaire therapie) mogen zich inschrijven zolang ze geen immuunbijwerkingstoxiciteit hebben ondervonden tijdens hun eerdere immunotherapie zoals beschreven in uitsluitingscriteria 12.

   19. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de rechercheur.

   20. Ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor een van de IMP's en/of een van hun hulpstoffen.

   21. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.

   22. Geschiedenis van een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie. 23. Symptomen van COVID-19 en/of gedocumenteerde COVID-19-infectie.