ASZTEROID: Az ASTX660 próbaverziója pembrolizumabbal kombinálva (ASTEROID)

Bevételi kritériumok:

- 1. A. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú előrehaladott szolid daganatok, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt.

B1. RÉSZ: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt rosszindulatú, előrehaladott szolid daganatban szenvedő betegek, akik ellenállnak az immunkontrollpont-gátlókra, és akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt.

B2. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt méhnyakrákban szenvedő betegek, akik nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt.

B3. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek, akik nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt.

Az immunellenőrzési pont inhibitorokkal szemben ellenálló daganatok esetében a résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/L1 mAb-vel, amelyet monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy egyéb terápiákkal kombinálva adtak be. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

1. Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/PD-L1 mAb-t kapott.
2. Kimutatta a betegség progresszióját az anti-PD-1/PD-L1 után a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint. A PD kezdeti bizonyítékát egy második értékeléssel kell megerősíteni, amely legalább 4 héttel az első dokumentált betegség progressziójának időpontjától számítva gyors klinikai progresszió hiányában (az alábbi c) pontban meghatározottak szerint) történik.
3. Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/PD-L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül.

i) A progresszív betegség meghatározása az iRECIST szerint történik. ii) Ezt a döntést a vizsgáló hozza meg. A betegség progressziójának megerősítése után a betegség progressziójával kapcsolatos dokumentáció kezdeti dátuma tekintendő a betegség progressziójának dátumának.

2. A, B1, B2 és B3 rész: Mérhető betegség az imRECIST által értékelve. 3. Minden előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy friss párosított szövetbiopsziát vegyen a biomarker elemzéshez.

4. Várható élettartam legalább 12 hét. 5. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0 vagy 1. 6. Hematológiai és biokémiai mutatók az alábbi tartományokon belül. Ezeket a méréseket egy héten belül (-7. naptól 1. napig) kell elvégezni a páciens első IMP-dózisa előtt.

Szükséges laboratóriumi vizsgálati érték Hemoglobin (Hb)

≥ 9,0 g/dl Abszolút neutrofilszám

• 1,5 x 109/l Limfocitaszám >0,5 x 109/L Thrombocytaszám

• 100 x 109/L teljes szérumbilirubin

  • A normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN) Alanin-aminotranszferáz (ALT)
  • 2,5-szerese (ULN), kivéve, ha ismert metasztatikus májbetegség miatt emelkedett, amely esetben ≤ 5 x ULN megengedett Aszpartát-aminotranszferáz (AST)
  • 2,5-szerese (ULN), kivéve, ha ismert metasztatikus májbetegség miatt emelkedett, amely esetben ≤ 5 x ULN megengedett

Bármelyik:

Számított kreatinin-clearance

Vagy:

Kreatinin ≥ 50 ml/perc (nem korrigált érték) Vagy < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) Albumin >28 g/L LDH <3 x ULN Amiláz

≤ ULN lipáz

≤ ULN

7. 18 éves vagy idősebb 8. Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie a kezelésben és a nyomon követésben való együttműködésre első adag

Kizárási kritériumok:

• 1. Sugárterápia (kivéve palliatív okokból), endokrin terápia, immunterápia, beleértve a pembrolizumabot vagy kemoterápia az előző négy hét során (hat hét nitrozoureák, mitomicin-C esetén) és négy hét vizsgálati gyógyszerek esetében, kivéve a luteinizáló hormont felszabadító hormonterápiát hormon (LHRH) analógok orvosi kasztrációhoz kasztrált-rezisztens prosztatarákban vagy petefészek-szuppresszióban szenvedő, endokrin által vezérelt emlőrákban szenvedő pre- vagy perimenopauzás nőknél, amelyek megengedettek, valamint biszfoszfonátok vagy RANK ligand antagonisták, amelyek engedélyezettek csontmetasztázisok.

Aktuális más típusú rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt kúp biopsziás méhnyak in situ carcinomáját és a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját. A vizsgálatban részt vehetnek azok a ráktúlélők, akik egy korábbi rosszindulatú daganat miatt potenciálisan gyógyító terápián estek át, és legalább öt éve nincs bizonyítékuk a betegségre, és elhanyagolhatónak tartják a kiújulás kockázatát.

3. Folyamatos 2. fokozatú vagy magasabb fokozatú korábbi kezelések toxicitása. Ez alól kivételt képez az alopecia 4. Terhesség (vagy már terhes vagy szoptató) képesség. Azok a nőbetegek azonban, akiknél a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a beiratkozás előtt, és beleegyeznek abba, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás és óvszer) alkalmaznak, rendelkeznek méhen belüli eszközzel és óvszerrel, spermicid géllel ellátott rekeszizommal. és óvszer) a vizsgálat megkezdése előtt négy hétig, a vizsgálat alatt és hat hónapig azt követően jogosultnak minősülnek. Megjegyzés. Az absztinencia csak akkor tekinthető elfogadható fogamzásgátlási módszernek, ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer 5. Férfi betegek, akiknek partnere fogamzóképes (kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy egy forma használatával ne szüljenek gyermeket rendkívül hatékony fogamzásgátlást [óvszer plusz spermicid], és nem adnak spermát a vizsgálat alatt és hat hónapig azt követően). A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid gélt), hogy megakadályozzák a magzat vagy újszülött expozícióját.

6.

Ismert, kezeletlen vagy aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok (előrehaladó vagy kortikoszteroidokat igényelnek a tüneti kezelés érdekében). Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

• A központi idegrendszeren kívül értékelhető vagy mérhető betegség van jelen.
• A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után legalább 4 héttel a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a betegség kiindulási állapotfelmérése között.
• Nem igényel kortikoszteroidokat. 7. Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját követő négy héten belül. 8. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást.

Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.

10. Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség.

11. Ismert, hogy szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV).

12. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 3 hónapban (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. A Sjogren-szindrómában szenvedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból. Ezen túlmenően, azokat a betegeket, akik 3. vagy magasabb fokozatú immunrendszeri eredetű mellékhatást tapasztaltak immunterápiás kezelés során, kizárják a vizsgálatból. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során korábban G2 immunrendszeri eredetű nemkívánatos betegség volt tapasztalható, eseti megbeszélést kell folytatni a CI-vel. A korábban szisztémás terápiát igénylő inaktív autoimmun betegségben szenvedő betegek eseti alapon a szponzorral folytatott megbeszélést követően szóba jöhetnek.

13. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 14 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálóvezetővel folytatott konzultációt követően engedélyezhető. Az inhalációs kortikoszteroidok stabil alkalmazása (azaz az 1. ciklus 1. napja előtti 1 hónapon belül az adag nem változtatható) megengedett.

14. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni, injekciós vakcinákhoz használt elölt vírus vakcinák megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

15.

A következő szívkritériumok bármelyike:

1. Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 msec, amelyet három egymást követő elektrokardiogramból (EKG) kapunk, egymástól 5 percen belül. Ismert veleszületett QT-szindróma vagy torsades de pointes az anamnézisben.
2. A bal kamra ejekciós frakciója <50% az echokardiogramon.
3. Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk. Az ellenőrzött pitvarfibrilláció megengedett.

4. Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt 6 hónapban: koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association [NYHA Grade 2 vagy magasabb], súlyos billentyűbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás az optimális terápia ellenére.

   16. Korábbi csontvelő-transzplantáció, vagy kiterjedt sugárkezelésen esett át a csontvelő több mint 25%-ára nyolc héten belül.

   17. Részt vesz vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, miközben részt vesz ebben az ASTX660 és a pembrolizumab I. fázisú vizsgálatában. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható.

   18. Azokat a betegeket, akik előzetesen IAP antagonistával (Smac mimetikum) kaptak expozíciót, kizárják ebből a vizsgálatból. Azok a betegek, akik korábban immunterápiában részesültek (akár CTLA-4, akár PD-1/PD-L1 gátló/sejtes terápia), beiratkozhatnak mindaddig, amíg nem tapasztaltak semmilyen immunkárosító esemény toxicitást az előző immunterápia alatt, amint azt a Kizárási kritériumok 12.

   19. Bármilyen olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a beteg legjobb érdekében a részvétel, a nyomozó véleménye szerint.

   20. Súlyos túlérzékenység (≥ 3. fokozat) a vizsgálati készítmény bármelyikével és/vagy bármely segédanyagával szemben.

   21. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.

   22. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története. 23. A COVID-19 és/vagy a dokumentált COVID-19 fertőzés tünetei.