ASTEROID: un ensayo de ASTX660 en combinación con pembrolizumab (ASTEROID)

Criterios de inclusión:

- 1. PARTE A: Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos confirmados histológica o citológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe terapia convencional o es rechazada por el paciente.

PARTE B1: Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos confirmados histológica o citológicamente, refractarios a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y para los que no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza.

PARTE B2: Pacientes con cáncer cervicouterino confirmado histológica o citológicamente, refractarias al tratamiento convencional, o para las que no existe terapia convencional o es rechazada por la paciente.

PARTE B3: Pacientes con cáncer de mama triple negativo confirmado histológica o citológicamente, refractarias al tratamiento convencional, o para las que no existe terapia convencional o es rechazada por la paciente.

Para los tumores refractarios a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/PD-L1 aprobado.
2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/PD-L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida (como se define en c a continuación).
3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/PD-L1.

i) La enfermedad progresiva se determina según iRECIST. ii) Esta determinación la hace el investigador. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

2. Partes A, B1, B2 y B3: enfermedad medible evaluada por imRECIST. 3. Todos los pacientes con tumores sólidos avanzados deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a biopsias de tejido pareado fresco para el análisis de biomarcadores.

4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas. 5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1. 6. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de la primera dosis de IMP del paciente.

Prueba de laboratorio Valor requerido Hemoglobina (Hb)

≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos

• 1,5 x 109/L Recuento de linfocitos >0,5 x 109/L Recuento de plaquetas

• 100 x 109/L Bilirrubina sérica total

  • 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) alanina aminotransferasa (ALT)
  • 2,5 x (LSN) a menos que se eleve debido a una enfermedad hepática metastásica conocida, en cuyo caso se permite ≤ 5 x LSN Aspartato aminotransferasa (AST)
  • 2,5 x (LSN) a menos que se eleve debido a una enfermedad hepática metastásica conocida, en cuyo caso se permite ≤ 5 x LSN

Cualquiera:

Aclaramiento de creatinina calculado

O:

Creatinina ≥ 50 ml/min (valor no corregido) O < 1,5 x límite superior normal (ULN) Albúmina >28 g/L LDH <3 x ULN Amilasa

≤ ULN Lipasa

≤ LSN

7. 18 años o más 8. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento 9. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero realizada dentro de las 72 horas de primera dosis

Criterio de exclusión:

• 1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia incluyendo Pembrolizumab o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, Mitomicina-C) y cuatro semanas para medicamentos en investigación, excepto terapia hormonal con hormona liberadora de luteinización análogos de la hormona (LHRH) para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración o supresión ovárica en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con cáncer de mama de origen endocrino, que están permitidos, y bisfosfonatos o antagonistas de ligandos RANK que están permitidos para el tratamiento de metástasis óseas.

Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ con biopsia en cono tratado adecuadamente del cuello uterino y el carcinoma de células basales o escamosas de la piel. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante cinco años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.

3. Toxicidades continuas de Grado 2 o mayores de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia 4. Capacidad para quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) durante cuatro semanas antes de entrar en el ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles. NÓTESE BIEN. La abstinencia solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables 5. Pacientes varones con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] y no donar esperma durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

6.

Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

• Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
• Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC al menos 4 semanas después de completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad.
• No requiere corticoides. 7. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. 8. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral.

En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.

10. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides, o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

11. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio. Además, los pacientes que experimentaron un AA relacionado con el sistema inmunitario de Grado 3 o superior durante el tratamiento con inmunoterapia serán excluidos del estudio. Los pacientes que hayan experimentado un AA relacionado con la inmunidad G2 en el tratamiento necesitarán una discusión caso por caso con el IC. Los pacientes con enfermedad autoinmune inactiva que hayan requerido previamente terapia sistémica, pueden ser considerados caso por caso después de discutirlo con el patrocinador.

13. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal. Se permite el uso estable (es decir, sin cambios en la dosis dentro de 1 mes antes del Día 1 del Ciclo 1) de corticosteroides inhalados.

14. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

15.

Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos con 5 minutos de diferencia. Síndrome QT congénito conocido o antecedentes de torsades de pointes.
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en el ecocardiograma.
3. Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado. Se permite la fibrilación auricular controlada.

4. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grado 2 o superior], enfermedad valvular grave, Hipertensión no controlada a pesar de la terapia óptima.

   16. Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea dentro de las ocho semanas.

   17. Participa o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I de ASTX660 y Pembrolizumab. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.

   18. Los pacientes con exposición previa a un antagonista de IAP (mimético de Smac) serán excluidos de este estudio. Los pacientes con exposición previa a inmunoterapia (ya sea CTLA-4, PD-1/inhibidor de PD-L1/terapia celular) podrán inscribirse siempre y cuando no experimenten ninguna toxicidad por eventos adversos inmunitarios mientras recibían su inmunoterapia previa como se describe en criterios de exclusión 12.

   19. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o no es lo mejor para el paciente participar. en opinión del Investigador.

   20. Hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a cualquiera de los IMP y/o alguno de sus excipientes.

   21. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.

   22. Antecedentes de un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. 23 Síntomas de COVID-19 y/o infección documentada de COVID-19.