ASTEROID: испытание ASTX660 в комбинации с пембролизумабом (ASTEROID)

Критерии включения:

- 1. ЧАСТЬ A: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к обычному лечению или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.

ЧАСТЬ B1: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к ингибиторам иммунных контрольных точек, для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.

ЧАСТЬ B2: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным раком шейки матки, рефрактерным к традиционному лечению или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.

ЧАСТЬ B3: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным трижды негативным раком молочной железы, рефрактерным к традиционному лечению, или для которого не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.

Для опухолей, рефрактерных к ингибиторам иммунных контрольных точек, участники должны были прогрессировать при лечении моноклональными антителами против PD-1/L1, вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/PD-L1.
2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/PD-L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено в пункте с ниже).
3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/PD-L1.

i) Прогрессирование заболевания определяется по iRECIST. ii) Это определение выносится следователем. Как только прогрессирование заболевания будет подтверждено, начальная дата документирования прогрессирования заболевания будет считаться датой прогрессирования заболевания.

2. Части A, B1, B2 и B3: Поддающееся измерению заболевание по оценке imRECIST. 3. Все пациенты с солидными опухолями на поздних стадиях должны иметь желание и возможность получить свежую парную биопсию ткани для анализа биомаркеров.

4. Продолжительность жизни не менее 12 недель. 5. Статус работы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1. 6. Гематологические и биохимические показатели в диапазонах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до введения пациенту первой дозы ИМФ.

Требуемое значение лабораторного теста Гемоглобин (Hb)

≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов

• 1,5 x 109/л Количество лимфоцитов >0,5 x 109/л Количество тромбоцитов

• 100 x 109/л Общий билирубин сыворотки

  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • 2,5 х (ВГН), если не повышено из-за известного метастатического заболевания печени, в этом случае допустимо ≤ 5 х ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
  • 2,5 х (ВГН), если не повышено из-за известного метастатического заболевания печени, в этом случае допустимо ≤ 5 х ВГН

Или:

Расчетный клиренс креатинина

Или:

Креатинин ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение) или < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) Альбумин >28 г/л ЛДГ <3 x ВГН Амилаза

≤ ВГН липазы

≤ ВГН

7. 18 лет и старше 8. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением 9. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов после первая доза

Критерий исключения:

• 1. Лучевая терапия (кроме паллиативных целей), эндокринная терапия, иммунотерапия, включая пембролизумаб, или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, Митомицин-С) и четыре недели для исследуемых лекарственных средств, за исключением гормональной терапии лютеинизирующим гормоном, высвобождающим гормон. аналоги гормона (LHRH) для медикаментозной кастрации у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы или угнетением функции яичников у женщин в пре- или перименопаузе с эндокринно обусловленным раком молочной железы, которые разрешены, и бисфосфонаты или антагонисты лиганда RANK, которые разрешены для лечения костные метастазы.

Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусной биопсии in situ карциномы шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение пяти или более лет и считаются подверженными незначительному риску рецидива, имеют право на участие в испытании.

3. Продолжающаяся токсичность предыдущего лечения 2 степени или выше. Исключением является алопеция 4. Способность забеременеть (или уже беременная, или кормящая грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) в течение четырех недель до начала исследования, во время исследования и в течение шести месяцев после него считаются подходящими. NB. Воздержание считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] и не сдавать сперму во время исследования и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.

6.

Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

• Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
• Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, по крайней мере через 4 недели после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания.
• Не требует кортикостероидов. 7. Серьезная операция в течение четырех недель после первой дозы исследуемого препарата. 8. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.

С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.

10. История (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, которое потребовало стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.

11. Серологически положительная реакция на гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Пациенты с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования. Кроме того, из исследования будут исключены пациенты, у которых наблюдались иммунозависимые НЯ 3-й степени или выше при лечении иммунотерапией. Пациентам, у которых ранее наблюдалось НЯ, связанное с иммунодефицитом G2, при лечении потребуется индивидуальное обсуждение с КИ. Пациенты с неактивным аутоиммунным заболеванием, которым ранее требовалась системная терапия, могут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения со спонсором.

13. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем. Разрешается стабильное использование (т. е. без изменения дозы в течение 1 месяца до 1-го дня цикла 1) ингаляционных кортикостероидов.

14. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

15.

Любой из следующих сердечных критериев:

1. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTcF) > 470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом в 5 минут. Известный врожденный синдром QT или torsades de pointes в анамнезе.
2. Фракция выброса левого желудочка <50% на эхокардиограмме.
3. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени. Допускается контролируемая фибрилляция предсердий.

4. Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA Grade 2 или выше], тяжелая клапанная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную терапию.

   16. Предыдущая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более 25% костного мозга в течение восьми недель.

   17. Участвует или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I ASTX660 и пембролизумаба. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.

   18. Пациенты, ранее получавшие антагонист IAP (миметик Smac), будут исключены из этого исследования. Пациентам, ранее получавшим иммунотерапию (либо CTLA-4, либо ингибитор PD-1/PD-L1/клеточная терапия), будет разрешено участвовать в программе, если они не испытывали каких-либо нежелательных явлений со стороны иммунной системы во время предшествующей иммунотерапии, как описано в критерии исключения 12.

   19. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению следователя.

   20. Тяжелая гиперчувствительность (≥ 3 степени) к любому из ИЛП и/или любому из их вспомогательных веществ.

   21. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.

   22. Пересадка аллогенной ткани/параллельного органа в анамнезе. 23. Симптомы COVID-19 и/или подтвержденная инфекция COVID-19.