ASTEROID: una prova di ASTX660 in combinazione con Pembrolizumab (ASTEROID)

Criterio di inclusione:

- 1. PARTE A: Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente, refrattari al trattamento convenzionale, o per i quali non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.

PARTE B1: Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente, refrattari agli inibitori del checkpoint immunitario e per i quali non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.

PARTE B2: Pazienti con carcinoma cervicale confermato istologicamente o citologicamente, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.

PARTE B3: Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo confermato istologicamente o citologicamente, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente.

Per i tumori refrattari all'inibitore del checkpoint immunitario, i partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/PD-L1 approvato.
2. Ha dimostrato la progressione della malattia dopo anti-PD-1/PD-L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione documentata della malattia, in assenza di rapida progressione clinica (come definito in c sotto).
3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/PD-L1.

i) La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST. ii) Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia.

2. Parti A, B1, B2 e B3: malattia misurabile valutata da imRECIST. 3. Tutti i pazienti con tumori solidi avanzati devono essere disposti e in grado di sottoporsi a nuove biopsie tissutali accoppiate per l'analisi dei biomarcatori.

4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane. 5. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pari a 0 o 1. 6. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima della prima dose di IMP del paziente.

Test di laboratorio Valore richiesto Emoglobina (Hb)

≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili

• 1,5 x 109/L Conta linfocitaria >0,5 x 109/L Conta piastrinica

• 100 x 109/L Bilirubina sierica totale

  • 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT)
  • 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di malattia epatica metastatica nota, nel qual caso è consentito ≤ 5 x ULN Aspartato aminotransferasi (AST)
  • 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di malattia epatica metastatica nota, nel qual caso è consentito ≤ 5 x ULN

O:

Clearance della creatinina calcolata

O:

Creatinina ≥ 50 mL/min (valore non corretto) o < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Albumina >28 g/L LDH <3 x ULN Amilasi

≤ ULN Lipasi

≤ULN

7. 18 anni o più 8. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up 9. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 72 ore dalla prima dose

Criteri di esclusione:

• 1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, immunoterapia incluso Pembrolizumab o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C) e quattro settimane per i medicinali sperimentali, ad eccezione della terapia ormonale con rilascio dell'ormone luteinizzante analoghi dell'ormone (LHRH) per la castrazione medica in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione o soppressione ovarica in donne in pre- o peri-menopausa con carcinoma mammario su base endocrina, che sono consentiti, e bifosfonati o antagonisti del ligando RANK consentiti per la gestione di metastasi ossee.

Neoplasie attuali di altro tipo, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato con biopsia del cono e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per cinque anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per lo studio.

3. Grado 2 in corso o tossicità superiori dei trattamenti precedenti. Le eccezioni a questo sono l'alopecia 4. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima di entrare nel processo, durante il processo e per sei mesi dopo sono considerati ammissibili. NB. L'astinenza è considerata un metodo contraccettivo accettabile solo quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili di contraccezione altamente efficace [preservativo più spermicida] e di non donare sperma durante il processo e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.

6.

Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

• È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
• Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia.
• Non richiede corticosteroidi. 7. Chirurgia maggiore entro quattro settimane dalla prima dose del trattamento in studio. 8. Anamnesi di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale.

Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata.

10.Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.

11. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti con sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio. Inoltre, i pazienti che hanno manifestato un AE immuno-correlato di grado 3 o superiore durante il trattamento con immunoterapia saranno esclusi dallo studio. I pazienti che hanno avuto un precedente evento avverso immuno-correlato G2 durante il trattamento dovranno discutere caso per caso con l'IC. I pazienti con malattia autoimmune inattiva che hanno precedentemente richiesto una terapia sistemica possono essere considerati caso per caso dopo averne discusso con lo sponsor.

13. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il capo sperimentatore. È consentito l'uso stabile (vale a dire, nessuna modifica della dose entro 1 mese prima del giorno 1 del ciclo 1) di corticosteroidi per via inalatoria.

14. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

15.

Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi entro 5 minuti l'uno dall'altro. Sindrome del QT congenita nota o anamnesi di torsioni di punta.
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% all'ecocardiogramma.
3. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado. La fibrillazione atriale controllata è consentita.

4. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA Grado 2 o superiore], malattia valvolare grave, ipertensione incontrollata nonostante la terapia ottimale.

   16.Precedente trapianto di midollo osseo o ha subito un'estesa radioterapia su più del 25% del midollo osseo entro otto settimane.

   17. Partecipa o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase I su ASTX660 e Pembrolizumab. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.

   18. I pazienti con precedente esposizione a un antagonista IAP (Smac mimetico) saranno esclusi da questo studio. I pazienti con precedente esposizione all'immunoterapia (CTLA-4, inibitore PD-1/PD-L1/terapia cellulare) potranno arruolarsi a condizione che non abbiano manifestato alcuna tossicità da eventi immuno-avversi durante la loro precedente immunoterapia come descritto in criteri di esclusione 12.

   19. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare, a parere dell'investigatore.

   20. Ipersensibilità grave (≥ Grado 3) a uno qualsiasi degli IMP e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

   21. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

   22. Storia di un trapianto di tessuto/organo solido allogenico. 23. Sintomi di COVID-19 e/o infezione da COVID-19 documentata.