Asteroidi: ASTX660:n kokeilu yhdessä pembrolitsumabin kanssa (ASTEROID)

Sisällyttämiskriteerit:

- 1. OSA A: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä.

OSA B1: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät ja joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä.

OSA B2: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kohdunkaulan syöpä, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä.

OSA B3: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä.

Immuunitarkistuspisteen estäjien refraktaaristen kasvainten osalta osallistujien on täytynyt olla edenneet anti-PD-1/L1-mAb-hoidossa joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitomuotojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/PD-L1-mAb:tä.
2. On osoittanut taudin etenemisen anti-PD-1/PD-L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentoidusta taudin etenemisestä, mikäli kliinistä etenemistä ei tapahdu nopeasti (kuten jäljempänä kohdassa c on määritelty).
3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/PD-L1-mAb-annoksesta.

i) Progressiivinen sairaus määritetään iRECISTin mukaan. ii) Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun taudin eteneminen on varmistettu, taudin etenemistä koskevien asiakirjojen alkuperäistä päivämäärää pidetään taudin etenemispäivänä.

2. Osat A, B1, B2 ja B3: Mitattavissa oleva sairaus imRECISTin arvioimana. 3. Kaikkien potilaiden, joilla on edennyt kiinteä kasvain, on oltava halukkaita ja kyettävä ottamaan tuoreet parikudosbiopsiat biomarkkerianalyysiä varten.

4. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa. 5. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0 tai 1. 6. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen potilaan ensimmäistä IMP-annosta.

Vaadittu laboratoriotesti Hemoglobiini (Hb)

≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä

• 1,5 x 109/l Lymfosyyttien määrä > 0,5 x 109/l Verihiutalemäärä

• Seerumin kokonaisbilirubiini 100 x 109/l

  • 1,5 x normaalin yläraja (ULN) alaniiniaminotransferaasi (ALT)
  • 2,5 x (ULN), ellei se ole kohonnut tunnetun metastaattisen maksasairauden vuoksi, jolloin ≤ 5 x ULN on sallittu Aspartaattiaminotransferaasi (AST)
  • 2,5 x (ULN), ellei se ole kasvanut tunnetun metastaattisen maksasairauden vuoksi, jolloin ≤ 5 x ULN on sallittu

Jompikumpi:

Laskettu kreatiniinipuhdistuma

Tai:

Kreatiniini ≥ 50 ml/min (korjaamaton arvo) Tai < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) Albumiini > 28 g/l LDH <3 x ULN Amylaasi

≤ ULN-lipaasi

≤ ULN

7. 18 vuotta tai vanhemmat 8. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä toimimaan yhteistyössä hoidon ja seurannan kanssa 9. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ensimmäinen annos

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito, immunoterapia mukaan lukien pembrolitsumabi tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (kuusi viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C) ja neljä viikkoa tutkimuslääkkeillä, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa luteinisoivaa hormonia vapauttavalla hormonianalogit (LHRH) lääketieteelliseen kastraatioon potilailla, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä tai munasarjojen supressio pre- tai peri-menopausaalisilla naisilla, joilla on endokriinisen aiheuttama rintasyöpä. luumetastaaseja.

Nykyiset muun tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kartiobiopsiaa, josta on otettu in situ kohdunkaulasyöpä ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä. Syövästä eloonjääneet, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa aiemman pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, joilla ei ole viiteen vuoteen tai pidempään viitteitä kyseisestä taudista ja joilla katsotaan olevan merkityksetön uusiutumisen riski, voivat osallistua tutkimukseen.

3. Jatkuvat 2. asteen tai sitä suuremmat toksisuudet aikaisempien hoitojen yhteydessä. Poikkeuksena tähän ovat hiustenlähtö 4. Mahdollisuus tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa (oraalinen, ruiskutettu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä) ja kondomi) neljä viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen. HUOM. Raittiutta pidetään hyväksyttävänä ehkäisymenetelmänä vain, jos se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. 5. Miespotilaat, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä (elleivät he suostu toimenpiteisiin, jotka eivät synnytä lapsia yhdellä lomakkeella erittäin tehokasta ehkäisyä [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] ja olla luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.

6.

Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

• Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
• Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä vähintään 4 viikkoa keskushermostoohjatun hoidon päättymisen jälkeen, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden lähtötilanteen arvioinnin välillä.
• Ei vaadi kortikosteroideja. 7. Suuri leikkaus neljän viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. 8. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä.

Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio.

10. Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.

11. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

12. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Sjogrenin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta. Lisäksi tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on 3. asteen tai korkeampi immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus immunoterapiahoidon aikana. Potilaat, joilla on aiempi G2-immuuniperäinen haittavaikutus hoidon aikana, tarvitsevat tapauskohtaista keskustelua CI:n kanssa. Potilaita, joilla on inaktiivinen autoimmuunisairaus, joka on aiemmin vaatinut systeemistä hoitoa, voidaan harkita tapauskohtaisesti keskusteltuaan toimeksiantajan kanssa.

13. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä päätutkijan kuulemisen jälkeen. Inhaloitavien kortikosteroidien vakaa käyttö (eli annoksen muuttaminen 1 kuukauden aikana ennen syklin 1 päivää 1) on sallittu.

14. On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja. kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

15.

Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä 5 minuutin sisällä toisistaan. Tunnettu synnynnäinen QT-oireyhtymä tai historiallinen torsades de pointes.
2. Vasemman kammion ejektiofraktio <50 % kaikukardiogrammissa.
3. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos. Hallittu eteisvärinä on sallittu.

4. Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA Grade 2 tai korkeampi], vaikea läppäsairaus, hallitsematon verenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta.

   16. Aiempi luuytimensiirto tai sinulla on ollut laaja sädehoito yli 25 %:lle luuytimestä kahdeksan viikon kuluessa.

   17. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän ASTX660:n ja pembrolitsumabin vaiheen I tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.

   18. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet IAP-antagonistille (Smac-mimeetti), suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet immunoterapiaa (joko CTLA-4-, PD-1/PD-L1-estäjä/soluhoito), voivat ilmoittautua mukaan niin kauan kuin he eivät ole kokeneet immuunijärjestelmään kohdistuvaa myrkyllisyyttä aiemman immunoterapian aikana, kuten kohdassa kuvataan. poissulkemiskriteerit 12.

   19. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkijan mielestä.

   20. Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) jollekin tutkimuslääkkeelle ja/tai jollekin niiden apuaineelle.

   21. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.

   22. Historiallinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto. 23. COVID-19- ja/tai dokumentoidun COVID-19-infektion oireet.