ASTEROID : un essai de l'ASTX660 en association avec le pembrolizumab (ASTEROID)

Critère d'intégration:

- 1. PARTIE A : Patients atteints de tumeurs solides avancées malignes histologiquement ou cytologiquement confirmées, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient.

PARTIE B1 : Patients atteints de tumeurs solides avancées malignes histologiquement ou cytologiquement confirmées, réfractaires aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient.

PARTIE B2 : Patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus confirmé histologiquement ou cytologiquement, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquelles aucune thérapie conventionnelle n'existe ou est refusée par la patiente.

PARTIE B3 : Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquelles aucune thérapie conventionnelle n'existe ou est refusée par la patiente.

Pour les tumeurs réfractaires aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, les participants doivent avoir progressé dans le traitement avec un mAb anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/PD-L1 approuvé.
2. A démontré une progression de la maladie après anti-PD-1/PD-L1 tel que défini par RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines à compter de la date de la première progression documentée de la maladie, en l'absence de progression clinique rapide (telle que définie au point c ci-dessous).
3. La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/PD-L1.

i) La progression de la maladie est déterminée selon iRECIST. ii) Cette détermination est faite par l'investigateur. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

2. Parties A, B1, B2 et B3 : maladie mesurable telle qu'évaluée par imRECIST. 3. Tous les patients atteints de tumeurs solides avancées doivent être disposés et capables de subir des biopsies de tissus appariés frais pour l'analyse des biomarqueurs.

4. Espérance de vie d'au moins 12 semaines. 5. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1. 6. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant la première dose d'IMP du patient.

Test de laboratoire Valeur requise Hémoglobine (Hb)

≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles

• 1,5 x 109/L Numération lymphocytaire > 0,5 x 109/L Numération plaquettaire

• 100 x 109/L Bilirubine sérique totale

  • 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) Alanine aminotransférase (ALT)
  • 2,5 x (LSN) à moins d'augmentation due à une maladie hépatique métastatique connue, auquel cas ≤ 5 x LSN est admissible Aspartate aminotransférase (AST)
  • 2,5 x (LSN) à moins d'être élevé en raison d'une maladie hépatique métastatique connue, auquel cas ≤ 5 x LSN est autorisé

Soit:

Clairance de la créatinine calculée

Ou:

Créatinine ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée) Ou < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Albumine > 28 g/L LDH < 3 x LSN Amylase

≤ LSN Lipase

≤ LSN

7. 18 ans ou plus 8. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi 9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif effectué dans les 72 heures suivant première dose

Critère d'exclusion:

• 1. Radiothérapie (sauf à titre palliatif), hormonothérapie, immunothérapie incluant Pembrolizumab ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, Mitomycine-C) et quatre semaines pour les médicaments expérimentaux, à l'exception de l'hormonothérapie avec libération d'hormone lutéinisante analogues de l'hormone LHRH pour la castration médicale chez les patientes atteintes d'un cancer de la prostate résistant à la castration ou d'une suppression ovarienne chez les femmes préménopausées ou périménopausées atteintes d'un cancer du sein d'origine endocrinienne, qui sont autorisés, et les bisphosphonates ou les antagonistes du ligand RANK qui sont autorisés pour la prise en charge de métastases osseuses.

Tumeurs malignes actuelles d'autres types, à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus et des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de cette maladie depuis cinq ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l'essai.

3. Toxicités continues de grade 2 ou plus des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie 4. Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles. NB. L'abstinence n'est considérée comme une méthode de contraception acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables de contraception hautement efficace [préservatif plus spermicide] et de ne pas donner de sperme pendant l'essai et pendant les six mois qui suivent). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.

6.

Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

• Une maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC est présente.
• Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC au moins 4 semaines après la fin du traitement dirigé par le SNC et aucun signe de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'évaluation initiale de la maladie.
• Ne nécessitant pas de corticoïdes. 7. Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. 8. Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.

Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.

10. Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes, ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.

11. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints du syndrome de Sjogren ne seront pas exclus de l'étude. De plus, les patients qui ont présenté un EI lié au système immunitaire de grade 3 ou plus lors d'un traitement par immunothérapie seront exclus de l'étude. Les patients qui ont déjà présenté un EI lié au système immunitaire G2 pendant le traitement devront discuter au cas par cas avec l'IC. Les patients atteints d'une maladie auto-immune inactive ayant précédemment nécessité un traitement systémique peuvent être examinés au cas par cas après discussion avec le promoteur.

13. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec l'investigateur en chef. L'utilisation stable (c.-à-d. aucun changement de dose dans le mois précédant le jour 1 du cycle 1) de corticostéroïdes inhalés est autorisée.

14. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

15.

L'un des critères cardiaques suivants :

1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs à 5 minutes d'intervalle. Syndrome QT congénital connu ou antécédents de torsades de pointes.
2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % à l'échocardiogramme.
3. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré. La fibrillation auriculaire contrôlée est autorisée.

4. Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association [NYHA Grade 2 ou supérieur], maladie valvulaire grave, hypertension non contrôlée malgré un traitement optimal.

   16. Avoir subi une greffe de moelle osseuse antérieure ou avoir subi une radiothérapie étendue sur plus de 25 % de la moelle osseuse dans les huit semaines.

   17. Participe ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I sur ASTX660 et Pembrolizumab. La participation à un essai observationnel serait acceptable.

   18. Les patients ayant déjà été exposés à un antagoniste de l'IAP (mimétique Smac) seront exclus de cette étude. Les patients ayant déjà été exposés à l'immunothérapie (soit CTLA-4, inhibiteur de PD-1/PD-L1/thérapie cellulaire) seront autorisés à s'inscrire tant qu'ils n'ont subi aucune toxicité d'événement indésirable immunitaire pendant leur immunothérapie antérieure, comme décrit dans critères d'exclusion 12.

   19. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'enquêteur.

   20. Hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à l'un des IMP et/ou à l'un de leurs excipients.

   21. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

   22. Antécédents de greffe allogénique de tissu/organe solide. 23. Symptômes de COVID-19 et/ou infection COVID-19 documentée.