RCT：曲唑酮对比喹硫平对比安慰剂治疗 ICU 谵妄 (TraQ) (TraQ)

这是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，比较曲唑酮、喹硫平和安慰剂治疗南加州大学凯克医院外科 ICU 成人 ICU 谵妄的疗效。

本研究的目的是确定用于治疗 ICU 谵妄的几种药物（曲唑酮、喹硫平和安慰剂）的有效性及其对患者预后的影响。 由于 ICU 谵妄的发病率很高，并且对生存、长期结果、认知功能产生深远的负面影响，除了给医疗保健系统资源和成本带来沉重负担外，迫切需要有效的谵妄治疗策略。 曲唑酮是一种有望治疗谵妄的药物，但目前没有足够的文献推荐其常规使用。 研究人员的主要目标是确定曲唑酮是否是 ICU 谵妄管理的有效和安全的治疗选择，以及与接受喹硫平和安慰剂的参与者相比，它是否导致更短的谵妄持续时间和改善结果。

主题筛选：

在整个研究期间，将每天对所有患者进行研究资格筛选。 符合研究条件的患者在入院后（即使患者没有谵妄）或在 ICU 疗程期间的任何时间（患者可能或可能在同意时没有谵妄诊断）。

ICU 护士将根据外科 ICU 的护理标准，使用 CAM-ICU 工具至少每 12 小时评估一次所有患者的谵妄情况（即，无论研究如何，都会进行此评估）。

已签署知情同意书、诊断为谵妄（CAM-ICU 阳性）、需要主治重症医师确定的药物干预、并且符合所有纳入标准且没有排除标准的患者，将被随机分配接受曲唑酮、喹硫平、或安慰剂。

分层/随机化方案：入组研究、符合随机化纳入标准且无排除标准且需要药物干预治疗 ICU 谵妄的患者（由主治 ICU 医师确定）将被随机分配至以下之一三个研究组：1.曲唑酮； 2. 喹硫平或； 3.安慰剂。

登记的患者将以 1:1:1 的比例随机分配到曲唑酮、喹硫平或安慰剂组。 随机化将根据年龄（< vs. ≥65）和谵妄严重程度分层，并按块进行，块大小不会向研究人员透露。 来自 USC 临床和转化科学研究所 (CTSI) 的独立统计学家将生成随机列表，并在研究开始前将其导入 REDCap。 在确认知情同意、试验资格和完成基线评估后，将使用 REDCap 随机化模块将患者随机分配到其中一个研究组。

随机化后，系统会向未设盲的药剂师（不属于研究团队）发送一封自动电子邮件通知，药剂师可安全访问 REDCap 上的随机化模块，并根据随机化列表准备编号的补充剂瓶。 药剂师会将药物分配给正在给药的 ICU 护士（并且对药物不知情）。 研究团队的其他成员（PI、联合 PI、研究助理、ICU 护士）将不知道正在接受的治疗，他们也将不知道 REDCap 上的随机化和分配过程，因为分配和随机化文件将被独立药剂师蒙蔽并安全地保存在密码保护下。 患者将不知道他们接受的是哪种研究药物。 USC Plaza Pharmacy 将在研究开始前准备研究药物和包装。

研究药物管理：

将有一个标准化的方法来描述如何开始研究药物的给药，以及如何根据需要调整剂量和频率。 此外，将有标准化的逐渐减少协议，因此所有参与者之间都有一致性。 此外，如果患者正在接受安慰剂，或尽管进行了干预但仍然精神错乱，将制定标准化的抢救药物方案。

统计/分析计划：

-样本量的确定：由于这是一项试点研究，根据可行性估计在 1 年的注册期内招募总样本量为 30（每个治疗组 10 个）。 由于这项试点研究的主要目标是确定治疗效果的信号，因此样本量的考虑基于可以估计关键试验参数的精度（即 95% 置信区间）。

- 基线描述性统计：研究人群的基线特征将由治疗组使用常规描述性统计方法呈现，包括分类变量的比例和均值以及连续变量的标准差或中位数和四分位数范围，视数据分布而定。 治疗组之间的基线变量比较将通过连续变量的单向方差分析 (ANOVA) 和分类变量的卡方检验或 Fisher 精确检验来进行，视情况而定。 如果在方差分析模型中发现统计显着差异 (p<0.05)，则将使用 Tukey 的多重比较调整进行成对治疗比较。 将测试方差分析模型的假设，包括 1) 模型残差的正态性，2) 方差的同质性，以及 3) 观察的独立性，如果不满足，将使用非参数等效 Kruskal-Wallis 检验。

-主要终点分析：主要结果是 ICU 精神错乱的持续时间（以天为单位）。 如果存在过度分散的证据，将通过泊松回归或负二项式回归分析治疗组之间谵妄持续时间的差异。 谵妄发作持续时间少于 1 天的患者将被归类为零日。 所有模型都将随机分组和随机化分层变量作为独立变量。 每个治疗组的模型系数将取幂以给出每个治疗比较的估计比率，具有 95% 置信区间。 治疗组比较的参考组将是安慰剂组（即，将曲唑酮与安慰剂进行比较，将喹硫平与安慰剂进行比较）。 还将进行曲唑酮与喹硫平的成对比较。

- 次要终点分析：二元次要终点包括住院死亡率、28 天死亡率、出现并发症和使用急救药物的患者比例。 每个治疗组中的比例将通过卡方或 Fisher 精确检验进行单变量比较，并通过二元逻辑回归在多变量模型中进行比较。

其他次要终点包括住院时间、ICU 停留时间和机械通气时间（如果适用）。 这些结果将按照“主要终点分析”中的描述进行分析。

每天测量的试验结果（通过 CAM-S 测量的谵妄严重程度、夜间睡眠持续时间（小时）、夜间醒来的次数和睡眠质量（理查兹坎贝尔睡眠问卷）将使用广义线性混合效应模型在治疗组之间进行比较（GLMM）。 正态分布的连续结果将使用具有识别链接功能的正态随机结果；计数结果（例如，醒来的次数）将使用具有对数链接函数的泊松随机变量。 对于每个模型，主要自变量将是随机化治疗组和随机化分层变量。 评估时间（评估日，从第 0 天到第 14 天）将被视为指示变量。 治疗的主要影响将估计治疗期间治疗组之间结果的平均值。 按天治疗的相互作用项将用于按干预日估计治疗组均值（具有 SE 和置信区间）。

-安全措施分析：不良事件和严重不良事件的数量和百分比将按治疗组进行交叉制表和描述性总结。 不会进行正式的统计分析。

- 用于分析的人群：完整的分析数据集将基于意向治疗 (ITT) 原则，并且将由所有被随机分配到 3 个治疗组中任何一个的研究参与者组成。 分析将基于最初的干预，而不管实际收到的干预。