RCT: Trazodon vs Quetiapin vs Placebo for behandling av ICU Delirium (TraQ) (TraQ)

Dette er en enkeltsenter, dobbeltblind randomisert, placebokontrollert pilotstudie som sammenligner trazodon, quetiapin og placebo for behandling av ICU delirium hos voksne pasienter innlagt på kirurgisk ICU ved Keck Hospital ved University of South California.

Hensikten med denne studien er å bestemme effektiviteten av flere medisiner (trazodon, quetiapin og placebo) som brukes til behandling av ICU delirium, og deres effekter på pasientresultater. Siden forekomsten av ICU-delirium er høy og har dype negative konsekvenser for overlevelse, langsiktige utfall, kognitiv funksjon, i tillegg til å legge en stor belastning på helsevesenets ressurser og kostnader, er effektive deliriumbehandlingsstrategier desperat nødvendig. Trazodon er en medisin som har lovende i deliriumbehandling, men det er foreløpig utilstrekkelig litteratur til å anbefale rutinemessig bruk. Etterforskernes hovedmål er å finne ut om trazodon er et effektivt og trygt behandlingsalternativ for behandling av delirium på intensivavdelingen, og om det resulterer i kortere deliriumsvarighet og forbedrede resultater sammenlignet med deltakere som får quetiapin og placebo.

Emnescreening:

Alle pasienter vil bli screenet for studiekvalifisering daglig på runder gjennom hele studieperioden. Pasienter som er kvalifisert for studien vil bli bedt om skriftlig informert samtykke (signert av enten pasienten eller den stedfortredende beslutningstaker) etter innleggelse (selv om pasienten ikke har delirium), eller når som helst i løpet av intensivavdelingen (pasienten kan eller kan ikke har en deliriumdiagnose på tidspunktet for samtykke).

ICU-sykepleiere vil vurdere alle pasienter for delirium minst hver 12. time ved å bruke CAM-ICU-verktøyet, i samsvar med standarden for omsorg på den kirurgiske intensivavdelingen (det vil si at denne vurderingen vil bli utført uavhengig av studien).

Pasienter som har skriftlig informert samtykke, har en diagnose av delirium (CAM-ICU positiv) som krever farmakologisk intervensjon som bestemt av den behandlende intensivisten, og oppfyller alle inklusjonskriterier og ikke har noen eksklusjonskriterier, vil randomiseres til å motta enten trazodon, quetiapin, eller placebo.

Stratifiserings-/Randomiseringsskjema: Pasienter som er registrert i studien, oppfyller randomiseringsinklusjonskriterier, og som ikke har noen eksklusjonskriterier, og krever en medikamentell intervensjon for behandling av ICU-delirium, som bestemt av den behandlende ICU-legen, vil bli randomisert til en av tre studiearmer: 1. Trazodon; 2. Quetiapin eller; 3. placebo.

Registrerte pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til Trazodon-, Quetiapin- eller placebogruppene. Randomisering vil bli stratifisert på alder (< vs. ≥65) og deliriums alvorlighetsgrad og forekommer i blokker, med blokkstørrelse ikke avslørt for etterforskerne. En uavhengig statistiker fra USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI), vil generere en randomiseringsliste og importere den til REDCap før studiestart. Etter bekreftelse av informert samtykke, kvalifisering til prøve og fullføring av baseline-vurderingen, vil pasienten bli randomisert til en av studiearmene ved å bruke REDCap-randomiseringsmodulen.

Ved randomisering vil et automatisert e-postvarsel bli sendt til den ublindede farmasøyten (som ikke er en del av studieteamet), som sikkert får tilgang til randomiseringsmodulen på REDCap og vil klargjøre nummererte supplementflasker i henhold til randomiseringslisten. Farmasøyten vil tildele og dispensere stoffet til ICU-sykepleieren som administrerer stoffet (og er blindet for medisinen). Resten av studieteamet (PIer, co-PIer, forskningsassistenter, ICU-sykepleiere) vil bli blindet for terapien som mottas, og de vil også bli blindet for randomiserings- og tildelingsprosessen på REDCap, ettersom allokerings- og randomiseringsfilene vil blindes og holdes sikkert under passordbeskyttelse av den uavhengige farmasøyten. Pasientene vil ikke vite hvilke studiemedisiner de får. USC Plaza Pharmacy vil forberede studiemedisinene og emballasjen før studiestart.

Studier medikamentadministrasjon:

Det vil være en standardisert metode som beskriver hvordan man begynner å dosere studiemedisinen, og hvordan man justerer dosen og frekvensen etter behov. I tillegg vil det være standardisert nedtrappingsprotokoll, slik at det er konsistens blant alle deltakerne. Videre vil det være en standardisert redningsmedisineringsprotokoll på plass dersom pasienter som får placebo eller har gjennombrudd i delirium til tross for intervensjon.

Statistikk/analyseplan:

-Fastsetting av utvalgsstørrelse: Ettersom dette er en pilotstudie, anslås en total utvalgsstørrelse på 30 (10 per behandlingsgruppe) over en innrulleringsperiode på 1 år å bli rekruttert basert på gjennomførbarhet. Siden hovedmålet med denne pilotstudien er å identifisere et signal for behandlingseffektivitet, er prøvestørrelsesbetraktninger basert på presisjonen (dvs. 95 % konfidensintervall) som nøkkelparametere kan estimeres med.

-Baseline deskriptiv statistikk: Grunnlinjekarakteristikker for studiepopulasjonen vil bli presentert etter behandlingsgruppe ved bruk av konvensjonelle deskriptive statistikkmetoder, inkludert proporsjoner for kategoriske variabler og gjennomsnitt og standardavvik eller medianer og interkvartilområder for kontinuerlige variabler, etter behov basert på datafordelingen. Sammenligninger av basislinjevariabler vil bli utført mellom behandlingsgrupper ved enveis variansanalyse (ANOVA) for kontinuerlige variabler og kjikvadrat eller Fishers eksakte tester for kategoriske variabler, etter behov. Hvis det blir funnet en statistisk signifikant forskjell (p<0,05) i ANOVA-modellene, vil parvise behandlingssammenligninger bli utført ved bruk av Tukeys multiple sammenligningsjustering. Forutsetninger for ANOVA-modellen vil bli testet inkludert 1) normalitet av modellrester, 2) varianshomogenitet og 3) uavhengighet av observasjoner, og hvis den ikke er oppfylt, vil den ikke-parametriske ekvivalente Kruskal-Wallis-testen bli brukt.

-Analyse av primære endepunkter: Det primære utfallet er varigheten av ICU delirium målt i dager. Forskjeller i varigheten av delirium mellom behandlingsgrupper vil bli analysert ved Poisson-regresjon eller negativ binomial regresjon dersom det er tegn på overspredning. Pasienter med deliriumepisoder som varer mindre enn én dag vil bli klassifisert som null dager. Alle modellene vil inkludere de randomiserte gruppe- og randomiseringsstratifiseringsvariablene som uavhengige variabler. Modellkoeffisienter for hver behandlingsgruppe vil eksponenteres for å gi det estimerte rateforholdet for hver behandlingssammenligning, med 95 % konfidensintervaller. Referentgruppen for behandlingsgruppesammenlikninger vil være placebogruppen (dvs. sammenligne trazodon med placebo og quetiapin med placebo). Den parvise sammenligningen av trazodon med quetiapin vil også bli utført.

-Analyse av sekundære endepunkter: Binære sekundære endepunkter inkluderer andelen pasienter med dødelighet på sykehus, 28-dagers dødelighet, som opplever komplikasjoner og som bruker redningsmedisiner. Andelen i hver behandlingsgruppe vil bli sammenlignet univariat med kjikvadrat eller Fishers eksakte test og i en multivariabel modell ved binær logistisk regresjon.

Ytterligere sekundære endepunkter inkluderer lengden på sykehusoppholdet, lengden på ICU-oppholdet og varigheten av mekanisk ventilasjon (hvis aktuelt). Disse resultatene vil bli analysert som beskrevet i "analyse av primært endepunkt".

Forsøksresultater som måles daglig (deliriums alvorlighetsgrad målt ved CAM-S, nattlig søvnvarighet (timer), antall ganger våknet om natten og søvnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper ved bruk av generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM). Normalfordelte kontinuerlige utfall vil bruke et normalt tilfeldig utfall med en identifiseringslenkefunksjon; telle utfall (f.eks. antall ganger vekket) vil bruke en tilfeldig Poisson-variabel med en loggkoblingsfunksjon. For hver modell vil de primære uavhengige variablene være randomiserte behandlingsgruppe- og randomiseringsstratifiseringsvariabler. Vurderingstid (vurderingsdag, fra dag 0 til 14) vil bli behandlet som indikatorvariabler. Hovedeffekten av behandlingen vil estimere gjennomsnittet av utfallet blant behandlingsgruppene over behandlingsperioden. En interaksjonsterm av behandling-for-dag vil bli brukt for å estimere behandlingsgruppegjennomsnitt (med SE-er og konfidensintervall) etter intervensjonsdag.

-Analyse av sikkerhetstiltak: Antall og prosentandeler av uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser vil krysstabuleres og oppsummeres beskrivende etter behandlingsgruppe. Ingen formell statistisk analyse vil bli utført.

-Populationer for analyse: Det fullstendige analysedatasettet vil være basert på et intensjon-å-behandle (ITT)-prinsipp og vil bestå av alle studiedeltakere som har blitt randomisert til en av de 3 behandlingsgruppene. Analyse vil være basert på den opprinnelige intervensjonen, uavhengig av faktisk mottatt intervensjon.