RCT：ICUせん妄治療のためのトラゾドン vs クエチアピン vs プラセボ（TraQ） (TraQ)

これは、南カリフォルニア大学ケック病院の外科 ICU に入院した成人患者の ICU せん妄の治療について、トラゾドン、クエチアピン、およびプラセボを比較する単一施設、二重盲検無作為化、プラセボ対照パイロット試験です。

この研究の目的は、ICU せん妄の治療に使用されるいくつかの薬剤 (トラゾドン、クエチアピン、プラセボ) の有効性と、それらが患者の転帰に及ぼす影響を判断することです。 ICU せん妄の発生率は高く、生存、長期転帰、認知機能に深刻な悪影響を与えるため、医療システムのリソースとコストに大きな負担がかかるため、効果的なせん妄治療戦略が切実に必要とされています。 トラゾドンは、せん妄治療に有望な薬剤ですが、現在のところ、日常的な使用を推奨する文献は不十分です。 研究者の主な目的は、トラゾドンが ICU せん妄の管理に効果的かつ安全な治療オプションであるかどうか、また、クエチアピンとプラセボを投与された参加者と比較してせん妄期間が短くなり、転帰が改善されるかどうかを判断することです。

対象スクリーニング：

すべての患者は、研究期間中、ラウンドごとに研究の適格性について毎日スクリーニングされます。 研究に適格な患者は、入院後（患者にせん妄がない場合でも）、またはICUコース中の任意の時点で（患者が同意時にせん妄の診断を受けていない）。

ICU 看護師は、手術 ICU の標準治療に従って、CAM-ICU ツールを使用して、少なくとも 12 時間ごとにすべての患者のせん妄を評価します (つまり、この評価は研究に関係なく実行されます)。

書面によるインフォームド コンセントがあり、主治医によって決定された薬理学的介入を必要とするせん妄の診断 (CAM-ICU 陽性) を持ち、すべての選択基準を満たし、除外基準がない患者は、トラゾドン、クエチアピン、またはプラセボ。

層別化/無作為化スキーム: 研究に登録され、無作為化の包含基準を満たし、除外基準がなく、ICU せん妄の治療のために投薬介入を必要とする患者は、担当 ICU 医師によって決定され、次のいずれかに無作為化されます。 3 つの研究部門: 1. トラゾドン。 2.クエチアピンまたは; 3. プラセボ。

登録された患者は、トラゾドン、クエチアピン、またはプラセボ群に対して 1:1:1 の比率で無作為化されます。 無作為化は、年齢 (< vs. ≥65) およびせん妄の重症度で層別化され、ブロック単位で行われ、ブロック サイズは調査員に明らかにされません。 USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) の独立した統計学者がランダム化リストを作成し、試験開始前に REDCap にインポートします。 インフォームド コンセント、試験の適格性、およびベースライン評価の完了が確認されると、患者は REDCap 無作為化モジュールを使用して試験群の 1 つに無作為化されます。

無作為化の際、盲検化されていない薬剤師 (研究チームのメンバーではない) に自動メール通知が送信されます。この薬剤師は、REDCap の無作為化モジュールに安全にアクセスし、無作為化リストに従って番号付きのサプリメント ボトルを準備します。 薬剤師は、薬を投与している ICU 看護師に薬を割り当てて調剤します (薬については知らされていません)。 残りの研究チーム (PI、共同 PI、研究助手、ICU 看護師) は、受けている治療法を知らされず、REDCap での無作為化および割り当てプロセスについても知らされません。独立した薬剤師によるパスコード保護の下で盲検化され、安全に保管されます。 患者は、自分が受けている治験薬を知りません。 USC Plaza Pharmacy は、研究開始前に研究用の医薬品とパッケージを準備します。

治験薬投与：

治験薬の投与を開始する方法、および必要に応じて投与量と頻度を調整する方法を示す標準化された方法があります。 さらに、標準化された漸減プロトコルがあるため、すべての参加者間で一貫性があります。 さらに、プラセボを投与されている患者、または介入にもかかわらずせん妄を突破した患者には、標準化されたレスキュー投薬プロトコルが用意されています。

統計・分析計画：

-サンプルサイズの決定: これはパイロット研究であるため、1 年間の登録期間にわたって合計 30 のサンプルサイズ (治療グループごとに 10) が、実現可能性に基づいて募集されると推定されます。 このパイロット研究の主な目的は、治療効果のシグナルを特定することであるため、サンプルサイズの考慮事項は、主要な試験パラメーターを推定できる精度 (つまり、95% 信頼区間) に基づいています。

-ベースライン記述統計: 研究集団のベースライン特性は、従来の記述統計法を使用して治療群ごとに提示されます。これには、データ分布に基づいて、カテゴリ変数と平均の比率、および連続変数の標準偏差または中央値と四分位範囲が含まれます。 ベースライン変数の比較は、必要に応じて、連続変数に対する一元配置分散分析 (ANOVA) およびカテゴリ変数に対するカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確検定によって、治療グループ間で実行されます。 ANOVA モデルで統計的に有意な差が見つかった場合 (p<0.05)、Tukey の多重比較調整を使用してペアワイズ治療比較が実行されます。 ANOVA モデルの仮定は、1) モデル残差の正規性、2) 分散の均一性、および 3) 観察の独立性を含めてテストされ、満たされない場合は、ノンパラメトリック等価クラスカル-ワリス検定が使用されます。

-主要評価項目の分析: 主要評価項目は、ICU せん妄の期間 (日数) です。 過分散の証拠がある場合、治療グループ間のせん妄の持続時間の違いは、ポアソン回帰または負の二項回帰によって分析されます。 せん妄エピソードが 1 日未満持続する患者は、0 日として分類されます。 すべてのモデルには、ランダム化されたグループ変数とランダム化層別変数が独立変数として含まれます。 各治療グループのモデル係数は、95% 信頼区間で、各治療比較の推定率比を与えるために累乗されます。 治療群比較の対象群は、プラセボ群になります (つまり、トラゾドンとプラセボ、およびクエチアピンとプラセボの比較)。 トラゾドンとクエチアピンのペアワイズ比較も実施されます。

- 副次評価項目の分析: バイナリ副次評価項目には、院内死亡率、28 日死亡率、合併症を経験した患者、および救急薬を使用した患者の割合が含まれます。 各治療群の割合は、カイ二乗またはフィッシャーの正確確率検定によって一変量で比較され、バイナリロジスティック回帰によって多変量モデルで比較されます。

追加の副次評価項目には、入院期間、ICU 滞在期間、および人工呼吸器の使用期間 (該当する場合) が含まれます。 これらの結果は、「主要評価項目の分析」で説明されているように分析されます。

毎日測定される試験結果 (CAM-S によって測定されるせん妄の重症度、毎晩の睡眠時間 (時間)、夜間に目が覚めた回数、および睡眠の質 (Richards Campbell Sleep Questionnaire)) は、一般化された線形混合効果モデルを使用して治療グループ間で比較されます。 (GLMM)。 通常分布の連続的な結果は、識別リンク関数を使用して通常のランダムな結果を使用します。カウント結果 (例: 目覚めた回数) は、ログ リンク関数でポアソン確率変数を使用します。 各モデルの主要な独立変数は、無作為化された治療グループと無作為化層化変数になります。 評価時間 (評価日、0 日から 14 日まで) は指標変数として扱われます。 治療の主な効果は、治療期間中の治療グループ間の結果の平均を推定します。 日ごとの治療の交互作用項を使用して、介入日ごとの治療グループの平均 (SE および信頼区間を含む) を推定します。

-安全対策の分析: 有害事象および重篤な有害事象の数とパーセンテージをクロス集計し、治療群ごとに記述的に要約します。 正式な統計分析は行われません。

-分析対象集団: 完全な分析データセットは、治療意図 (ITT) 原則に基づいており、3 つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けられたすべての研究参加者で構成されます。 分析は、実際に受けた介入に関係なく、元の介入に基づいて行われます。