RCT: Trazodon versus Quetiapine versus Placebo voor de behandeling van ICU-delirium (TraQ) (TraQ)

Dit is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proefstudie waarin trazodon, quetiapine en placebo worden vergeleken voor de behandeling van ICU-delier bij volwassen patiënten die zijn opgenomen op de chirurgische ICU van het Keck Hospital van de University of Southern California.

Het doel van deze studie is om de effectiviteit te bepalen van verschillende medicijnen (trazodon, quetiapine en placebo) die worden gebruikt voor de behandeling van delier op de IC, en hun effecten op de patiëntresultaten. Aangezien de incidentie van delier op de intensive care hoog is en ingrijpende negatieve gevolgen heeft voor de overleving, de langetermijnresultaten en de cognitieve functie, naast een zware belasting van de middelen en kosten van het gezondheidszorgsysteem, zijn effectieve behandelingsstrategieën voor delier hard nodig. Trazodon is een medicijn dat veelbelovend is bij de behandeling van delirium, maar er is momenteel onvoldoende literatuur om routinematig gebruik aan te bevelen. Het belangrijkste doel van de onderzoekers is om vast te stellen of trazodon een effectieve en veilige behandelingsoptie is voor de behandeling van delier op de IC, en of het resulteert in een kortere deliriumduur en betere resultaten in vergelijking met deelnemers die quetiapine en placebo kregen.

Onderwerpscreening:

Alle patiënten zullen tijdens de studieperiode dagelijks worden gescreend op geschiktheid voor de studie. Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen om schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd (ondertekend door de patiënt of de plaatsvervangende beslisser) na opname (zelfs als de patiënt geen delirium heeft), of op enig moment tijdens de ICU-cursus (patiënt kan of mag geen deliriumdiagnose hebben op het moment van toestemming).

IC-verpleegkundigen zullen alle patiënten ten minste elke 12 uur beoordelen op delirium, met behulp van de CAM-ICU-tool , in overeenstemming met de zorgstandaard op de chirurgische ICU (dat wil zeggen, deze beoordeling zou ongeacht het onderzoek worden uitgevoerd).

Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben, een diagnose van delirium hebben (CAM-ICU-positief) waarvoor farmacologische interventie vereist is zoals bepaald door de behandelend intensivist, en die aan alle inclusiecriteria voldoen en geen uitsluitingscriteria hebben, zullen worden gerandomiseerd om ofwel trazodon, quetiapine, of placebo.

Schema voor stratificatie/randomisatie: Patiënten die deelnemen aan het onderzoek, die voldoen aan de randomisatie-inclusiecriteria en geen exclusiecriteria hebben, en een medicatie-interventie nodig hebben voor de behandeling van delier op de IC, zoals bepaald door de behandelend IC-arts, worden gerandomiseerd naar een van drie studiearmen: 1. Trazodon; 2. Quetiapine of; 3. placebo.

Ingeschreven patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar de trazodon-, quetiapine- of placebogroepen. Randomisatie zal worden gestratificeerd op leeftijd (< vs. ≥65) en ernst van het delirium en vindt plaats in blokken, waarbij de blokgrootte niet aan de onderzoekers wordt onthuld. Een onafhankelijke statisticus van het USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) genereert een randomisatielijst en importeert deze in REDCap voorafgaand aan de start van het onderzoek. Na bevestiging van geïnformeerde toestemming, geschiktheid voor de studie en voltooiing van de basislijnbeoordeling, wordt de patiënt gerandomiseerd naar een van de onderzoeksarmen met behulp van de REDCap-randomisatiemodule.

Na randomisatie wordt er een geautomatiseerde e-mailmelding verzonden naar de niet-geblindeerde apotheker (die geen deel uitmaakt van het onderzoeksteam), die veilig toegang krijgt tot de randomisatiemodule op REDCap en genummerde supplementflessen klaarmaakt volgens de randomisatielijst. De apotheker zal het medicijn toewijzen en verstrekken aan de IC-verpleegkundige die het medicijn toedient (en blind is voor de medicatie). De rest van het onderzoeksteam (PI's, co-PI's, onderzoeksassistenten, IC-verpleegkundigen) zal blind zijn voor de therapie die wordt ontvangen en ze zullen ook blind zijn voor het randomisatie- en toewijzingsproces op REDCap, aangezien de toewijzings- en randomisatiebestanden worden geblindeerd en veilig bewaard onder wachtwoordbeveiliging door de onafhankelijke apotheker. De patiënten weten niet welke studiemedicatie ze krijgen. USC Plaza Pharmacy bereidt de studiemedicatie en -verpakkingen voor aanvang van de studie voor.

Studie Medicatie Administratie:

Er zal een gestandaardiseerde methode zijn die aangeeft hoe te beginnen met het doseren van de onderzoeksmedicatie en hoe de dosis en frequentie naar behoefte kunnen worden aangepast. Bovendien zal er een gestandaardiseerd afbouwprotocol zijn, zodat er consistentie is tussen alle deelnemers. Bovendien zal er een gestandaardiseerd protocol voor reddingsmedicatie zijn voor patiënten die een placebo krijgen of ondanks interventie een delirium doorbreken.

Statistieken/analyseplan:

- Bepaling van de steekproefomvang: aangezien dit een pilootstudie is, wordt geschat dat een totale steekproefomvang van 30 (10 per behandelingsgroep) over een inschrijvingsperiode van 1 jaar zal worden gerekruteerd op basis van haalbaarheid. Aangezien het primaire doel van deze pilotstudie het identificeren van een signaal voor de werkzaamheid van de behandeling is, zijn de overwegingen voor de steekproefomvang gebaseerd op de precisie (d.w.z. 95% betrouwbaarheidsinterval) waarmee de belangrijkste onderzoeksparameters kunnen worden geschat.

Beschrijvende basisstatistieken: basislijnkarakteristieken van de onderzoekspopulatie zullen per behandelingsgroep worden gepresenteerd met behulp van conventionele beschrijvende statistische methoden, inclusief verhoudingen voor categorische variabelen en gemiddelden en standaarddeviaties of medianen en interkwartielbereiken voor continue variabelen, naargelang van toepassing op basis van de gegevensdistributie. Vergelijkingen van basislijnvariabelen zullen worden uitgevoerd tussen behandelingsgroepen door eenrichtingsanalyse van variantie (ANOVA) voor continue variabelen en chikwadraat- of Fisher's exact-testen voor categorische variabelen, al naargelang van toepassing. Als er een statistisch significant verschil wordt gevonden (p<0,05) in de ANOVA-modellen, worden paarsgewijze behandelingsvergelijkingen uitgevoerd met Tukey's meervoudige vergelijkingsaanpassing. Aannames van het ANOVA-model zullen worden getest, waaronder 1) normaliteit van modelresiduen, 2) homogeniteit van variantie, en 3) onafhankelijkheid van waarnemingen en indien niet voldaan, zal de niet-parametrische equivalente Kruskal-Wallis-test worden gebruikt.

-Analyse van primaire eindpunten: de primaire uitkomstmaat is de duur van het delier op de IC, gemeten in dagen. Verschillen in de duur van delirium tussen behandelingsgroepen zullen worden geanalyseerd door middel van Poisson-regressie of negatieve binominale regressie als er aanwijzingen zijn voor overspreiding. Patiënten met deliriumepisodes die minder dan één dag duren, worden geclassificeerd als nul dagen. Alle modellen bevatten de gerandomiseerde groep en randomisatiestratificatievariabelen als onafhankelijke variabelen. Modelcoëfficiënten voor elke behandelingsgroep zullen worden geëxponentieerd om de geschatte snelheidsverhouding van elke behandelingsvergelijking te geven, met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De referentiegroep voor vergelijkingen van behandelingsgroepen zal de placebogroep zijn (d.w.z. trazodon wordt vergeleken met placebo en quetiapine met placebo). De paarsgewijze vergelijking van trazodon met quetiapine zal ook worden uitgevoerd.

-Analyse van secundaire eindpunten: binaire secundaire eindpunten omvatten het percentage patiënten met ziekenhuissterfte, 28-dagen mortaliteit, die complicaties ervaren en die noodmedicatie gebruiken. De proportie in elke behandelingsgroep zal univariaat worden vergeleken door middel van de chikwadraattoets of Fisher's exact-test en in een multivariabel model door binaire logistische regressie.

Aanvullende secundaire eindpunten zijn onder meer de duur van het ziekenhuisverblijf, de duur van het verblijf op de IC en de duur van mechanische beademing (indien van toepassing). Deze uitkomsten zullen worden geanalyseerd zoals beschreven in de "analyse van het primaire eindpunt".

Proefresultaten die dagelijks worden gemeten (ernst delirium gemeten door CAM-S, nachtelijke slaapduur (uren), aantal keren 's nachts wakker worden en slaapkwaliteit (Richards Campbell Sleep Questionnaire) zullen worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM's). Normaal verdeelde continue uitkomsten gebruiken een normale willekeurige uitkomst met een identificatielinkfunctie; teluitkomsten (bijv. aantal keren wakker worden) gebruikt een willekeurige Poisson-variabele met een loglinkfunctie. Voor elk model zijn de primaire onafhankelijke variabelen de gerandomiseerde behandelingsgroep en randomisatiestratificatievariabelen. Beoordelingstijd (dag van beoordeling, van dag 0 tot 14) wordt behandeld als indicatorvariabelen. Het belangrijkste effect van de behandeling zal het gemiddelde van de uitkomst tussen behandelingsgroepen over de behandelingsperiode schatten. Een interactieterm van behandeling per dag zal worden gebruikt om de gemiddelden van de behandelingsgroep (met SE's en betrouwbaarheidsintervallen) per interventiedag te schatten.

-Analyse van veiligheidsmaatregelen: Aantallen en percentages van ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen zullen in een kruistabel worden gezet en beschrijvend worden samengevat per behandelingsgroep. Er zal geen formele statistische analyse worden uitgevoerd.

-Populaties voor analyse: de volledige dataset voor analyse zal gebaseerd zijn op een intention-to-treat (ITT)-principe en zal bestaan ​​uit alle studiedeelnemers die willekeurig zijn toegewezen aan een van de 3 behandelingsgroepen. De analyse zal gebaseerd zijn op de oorspronkelijke interventie, ongeacht de werkelijk ontvangen interventie.