ECA: trazodona frente a quetiapina frente a placebo para el tratamiento del delirio en la UCI (TraQ) (TraQ)

Este es un ensayo piloto de un solo centro, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que compara trazodona, quetiapina y placebo para el tratamiento del delirio en la UCI en pacientes adultos ingresados ​​en la UCI quirúrgica en el Hospital Keck de la Universidad del Sur de California.

El propósito de este estudio es determinar la eficacia de varios medicamentos (trazodona, quetiapina y placebo) utilizados para el tratamiento del delirio en la UCI y sus efectos en los resultados de los pacientes. Dado que la incidencia del delirio en la UCI es alta y tiene profundas ramificaciones negativas en la supervivencia, los resultados a largo plazo, la función cognitiva, además de suponer una pesada carga para los recursos y costes del sistema sanitario, se necesitan desesperadamente estrategias de tratamiento del delirio eficaces. La trazodona es un medicamento prometedor en el tratamiento del delirio, pero actualmente no hay suficiente literatura para recomendar su uso de rutina. El principal objetivo de los investigadores es determinar si la trazodona es una opción de tratamiento eficaz y segura para el tratamiento del delirio en la UCI y si da como resultado una duración más corta del delirio y mejores resultados en comparación con los participantes que reciben quetiapina y placebo.

Selección de sujetos:

Se evaluará a todos los pacientes para determinar su elegibilidad para el estudio diariamente en rondas durante todo el período del estudio. A los pacientes elegibles para el estudio se les pedirá un consentimiento informado por escrito (firmado por el paciente o por el representante suplente para la toma de decisiones) después de la admisión (incluso si el paciente no tiene delirio), o en cualquier momento durante el curso de la UCI (el paciente puede o puede no tener un diagnóstico de delirio en el momento del consentimiento).

Las enfermeras de la UCI evaluarán a todos los pacientes para el delirio al menos cada 12 horas, utilizando la herramienta CAM-ICU, de acuerdo con el estándar de atención en la UCI quirúrgica (es decir, esta evaluación se realizaría independientemente del estudio).

Los pacientes que tengan un consentimiento informado por escrito, tengan un diagnóstico de delirio (CAM-ICU positivo) que requiera una intervención farmacológica según lo determine el intensivista a cargo, y cumplan con todos los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión, serán aleatorizados para recibir trazodona, quetiapina, o placebo.

Esquema de estratificación/aleatorización: los pacientes que se inscriban en el estudio, cumplan con los criterios de inclusión de aleatorización, no tengan criterios de exclusión y requieran una intervención con medicamentos para el tratamiento del delirio en la UCI, según lo determine el médico tratante de la UCI, serán asignados al azar a uno de tres brazos de estudio: 1. Trazodona; 2. Quetiapina o; 3. placebo.

Los pacientes inscritos se asignarán al azar en una proporción de 1:1:1 a los grupos de trazodona, quetiapina o placebo. La aleatorización se estratificará según la edad (< frente a ≥ 65) y la gravedad del delirio y se realizará en bloques, sin revelar el tamaño del bloque a los investigadores. Un estadístico independiente del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSI) de la USC generará una lista de aleatorización y la importará a REDCap antes del inicio del estudio. Tras la confirmación del consentimiento informado, la elegibilidad del ensayo y la finalización de la evaluación inicial, el paciente será aleatorizado a uno de los brazos del estudio mediante el módulo de aleatorización de REDCap.

Tras la aleatorización, se enviará una notificación automática por correo electrónico al farmacéutico no cegado (que no forma parte del equipo del estudio), quien accede de forma segura al módulo de aleatorización en REDCap y preparará frascos de suplementos numerados de acuerdo con la lista de aleatorización. El farmacéutico asignará y dispensará el medicamento a la enfermera de la UCI que lo está administrando (y no conoce el medicamento). El resto del equipo del estudio (PI, co-PI, asistentes de investigación, enfermeras de la UCI) no conocerán la terapia que se está recibiendo y tampoco conocerán el proceso de aleatorización y asignación en REDCap, ya que los archivos de asignación y aleatorización serán ser cegado y guardado de forma segura bajo la protección de un código de acceso por parte del farmacéutico independiente. Los pacientes no sabrán qué medicación del estudio están recibiendo. USC Plaza Pharmacy preparará los medicamentos y el empaque del estudio antes del inicio del estudio.

Administración de medicamentos del estudio:

Habrá un método estandarizado que delineará cómo comenzar a dosificar el medicamento del estudio y cómo ajustar la dosis y la frecuencia según sea necesario. Además, habrá un protocolo de reducción gradual estandarizado, para que haya consistencia entre todos los participantes. Además, habrá un protocolo de medicación de rescate estandarizado en el lugar, en caso de que los pacientes que reciben placebo, o tengan delirio a pesar de la intervención.

Estadísticas/Plan de Análisis:

-Determinación del tamaño de la muestra: como se trata de un estudio piloto, se estima que se reclutará un tamaño de muestra total de 30 (10 por grupo de tratamiento) durante un período de inscripción de 1 año según la viabilidad. Dado que el objetivo principal de este estudio piloto es identificar una señal de eficacia del tratamiento, las consideraciones sobre el tamaño de la muestra se basan en la precisión (es decir, un intervalo de confianza del 95 %) con la que se pueden estimar los parámetros clave del ensayo.

-Estadísticas descriptivas de referencia: las características de referencia de la población de estudio se presentarán por grupo de tratamiento utilizando métodos estadísticos descriptivos convencionales, incluidas proporciones para variables categóricas y medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos para variables continuas, según corresponda en función de la distribución de datos. Las comparaciones de las variables de referencia se realizarán entre los grupos de tratamiento mediante análisis de varianza (ANOVA) unidireccional para variables continuas y chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher para variables categóricas, según corresponda. Si se encuentra una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en los modelos ANOVA, se realizarán comparaciones de tratamiento por pares utilizando el ajuste de comparación múltiple de Tukey. Se probarán los supuestos del modelo ANOVA, incluidos 1) la normalidad de los residuos del modelo, 2) la homogeneidad de la varianza y 3) la independencia de las observaciones y, si no se cumplen, se utilizará la prueba equivalente no paramétrica de Kruskal-Wallis.

-Análisis de los puntos finales primarios: el resultado primario es la duración del delirio en la UCI medido en días. Las diferencias en la duración del delirio entre los grupos de tratamiento se analizarán mediante regresión de Poisson o regresión binomial negativa si hay evidencia de dispersión excesiva. Los pacientes con episodios de delirio de menos de un día se clasificarán como de cero días. Todos los modelos incluirán el grupo aleatorizado y las variables de estratificación de aleatorización como variables independientes. Los coeficientes del modelo para cada grupo de tratamiento se exponenciarán para dar la razón de tasas estimada de cada comparación de tratamientos, con intervalos de confianza del 95 %. El grupo de referencia para las comparaciones de grupos de tratamiento será el grupo de placebo (es decir, comparar trazodona con placebo y quetiapina con placebo). También se realizará la comparación por pares de trazodona con quetiapina.

-Análisis de criterios de valoración secundarios: Los criterios de valoración secundarios binarios incluyen la proporción de pacientes con mortalidad hospitalaria, mortalidad a los 28 días, que experimentan complicaciones y que utilizan medicamentos de rescate. La proporción en cada grupo de tratamiento se comparará univariadamente mediante la prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher y en un modelo multivariable mediante regresión logística binaria.

Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyen la duración de la estancia en el hospital, la duración de la estancia en la UCI y la duración de la ventilación mecánica (si corresponde). Estos resultados se analizarán como se describe en el "análisis del criterio principal de valoración".

Los resultados del ensayo que se miden diariamente (gravedad del delirio medida por CAM-S, duración del sueño nocturno (horas), número de veces que se despierta por la noche y calidad del sueño (Cuestionario del sueño de Richards Campbell) se compararán entre los grupos de tratamiento mediante modelos de efectos mixtos lineales generalizados (GLMM). Los resultados continuos normalmente distribuidos utilizarán un resultado aleatorio normal con una función de enlace de identificación; los resultados del recuento (p. ej., el número de veces que se ha despertado) utilizarán una variable aleatoria de Poisson con una función de enlace de registro. Para cada modelo, las principales variables independientes serán el grupo de tratamiento aleatorio y las variables de estratificación de la aleatorización. El tiempo de evaluación (día de evaluación, del día 0 al 14) será tratado como variable indicadora. El efecto principal del tratamiento estimará la media del resultado entre los grupos de tratamiento durante el período de tratamiento. Se utilizará un término de interacción de tratamiento por día para estimar las medias de los grupos de tratamiento (con EE e intervalos de confianza) por día de intervención.

-Análisis de las medidas de seguridad: los números y porcentajes de eventos adversos y eventos adversos graves se tabularán y resumirán de forma descriptiva por grupo de tratamiento. No se realizará ningún análisis estadístico formal.

-Poblaciones para el análisis: el conjunto de datos de análisis completo se basará en un principio de intención de tratar (ITT) y estará compuesto por todos los participantes del estudio que hayan sido asignados al azar a cualquiera de los 3 grupos de tratamiento. El análisis se basará en la intervención original, independientemente de la intervención real recibida.