RCT: Trazodon vs Quetiapin vs Placebo pro léčbu deliria na JIP (TraQ) (TraQ)

Toto je jednocentrová, dvojitě zaslepená randomizovaná, placebem kontrolovaná pilotní studie srovnávající trazodon, quetiapin a placebo pro léčbu deliria na JIP u dospělých pacientů přijatých na chirurgickou JIP v Keck Hospital na University of Southern California.

Účelem této studie je zjistit účinnost několika léků (trazodon, quetiapin a placebo) používaných k léčbě deliria na JIP a jejich vliv na výsledky pacientů. Vzhledem k tomu, že incidence deliria na JIP je vysoká a má hluboké negativní důsledky na přežití, dlouhodobé výsledky, kognitivní funkce, kromě toho, že to představuje velkou zátěž pro zdroje a náklady systému zdravotní péče, jsou zoufale potřebné účinné strategie léčby deliria. Trazodon je lék, který je slibný v léčbě deliria, ale v současné době neexistuje dostatek literatury, která by doporučila jeho rutinní použití. Hlavním cílem výzkumníků je zjistit, zda je trazodon účinnou a bezpečnou léčebnou možností pro léčbu deliria na JIP a zda vede ke kratšímu trvání deliria a lepším výsledkům ve srovnání s účastníky užívajícími kvetiapin a placebo.

Prověřování předmětu:

Všichni pacienti budou denně po celou dobu studie testováni na způsobilost ke studii. Pacienti způsobilí pro studii budou požádáni o písemný informovaný souhlas (podepsaný buď pacientem, nebo zástupcem s rozhodovací pravomocí) po přijetí (i když pacient nemá delirium), nebo kdykoli během kurzu JIP (pacient může nebo může nemají v době souhlasu diagnózu deliria).

Sestry na JIP zhodnotí všechny pacienty na delirium nejméně každých 12 hodin pomocí nástroje CAM-ICU v souladu se standardem péče na chirurgické JIP (to znamená, že toto posouzení by bylo prováděno bez ohledu na studii).

Pacienti, kteří mají písemný informovaný souhlas, mají diagnózu deliria (pozitivní CAM-ICU), která vyžaduje farmakologickou intervenci, jak stanoví ošetřující intenzivista, a splňují všechna zařazovací kritéria a nemají žádná vylučovací kritéria, budou randomizováni k podávání buď trazodonu, kvetiapinu, nebo placebo.

Schéma stratifikace/randomizace: Pacienti, kteří jsou zařazeni do studie, splňují kritéria pro zařazení do randomizace a nemají žádná vylučovací kritéria a vyžadují medikamentózní intervenci pro léčbu deliria na JIP, jak určí ošetřující lékař JIP, budou randomizováni do jednoho z tři studijní ramena: 1. Trazodon; 2. kvetiapin nebo; 3. placebo.

Zařazení pacienti budou randomizováni v poměru 1:1:1 do skupin s trazodonem, kvetiapinem nebo placebem. Randomizace bude stratifikována podle věku (< vs. ≥65) a závažnosti deliria a bude probíhat v blocích, přičemž velikost bloku nebude vyšetřovatelům odhalena. Nezávislý statistik z USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) vygeneruje randomizační seznam a před zahájením studie jej importuje do REDCap. Po potvrzení informovaného souhlasu, způsobilosti ke studii a dokončení základního hodnocení bude pacient randomizován do jednoho z ramen studie pomocí randomizačního modulu REDCap.

Po randomizaci bude nezaslepenému lékárníkovi (který není součástí studijního týmu) zasláno automatické e-mailové upozornění, které bezpečně přistoupí k modulu randomizace na REDCap a připraví očíslované lahvičky s doplňky podle randomizačního seznamu. Lékárník přidělí a vydá lék sestře na JIP, která lék podává (a je vůči léku zaslepená). Zbytek studijního týmu (PI, co-PI, výzkumní asistenti, sestry na JIP) bude zaslepený vůči přijímané terapii a bude zaslepen i vůči procesu randomizace a alokace na REDCap, stejně jako alokační a randomizační soubory budou být zaslepen a bezpečně uchováván pod ochranou přístupovým kódem nezávislým lékárníkem. Pacienti nebudou vědět, jaké studijní léky dostávají. USC Plaza Pharmacy připraví studijní léky a balení před zahájením studie.

Administrace studijních léků:

Bude existovat standardizovaná metoda vymezující, jak začít s dávkováním studovaného léku a jak upravit dávku a frekvenci podle potřeby. Kromě toho bude existovat standardizovaný protokol zúžení, takže mezi všemi účastníky panuje konzistence. Kromě toho bude zaveden standardizovaný protokol záchranné medikace pro pacienty, kteří dostávají placebo, nebo u nichž navzdory intervenci pronikne delirium.

Plán statistik/analýz:

-Určení velikosti vzorku: Vzhledem k tomu, že se jedná o pilotní studii, odhaduje se, že celková velikost vzorku 30 (10 na léčebnou skupinu) za období náboru 1 rok bude přijata na základě proveditelnosti. Protože primárním cílem této pilotní studie je identifikovat signál pro účinnost léčby, úvahy o velikosti vzorku jsou založeny na přesnosti (tj. 95% intervalu spolehlivosti), se kterou lze odhadnout klíčové parametry studie.

-Výchozí deskriptivní statistika: Základní charakteristiky studované populace budou prezentovány léčebnou skupinou za použití konvenčních metod deskriptivní statistiky, včetně podílů pro kategorické proměnné a průměry a standardní odchylky nebo mediány a interkvartilní rozsahy pro spojité proměnné, podle potřeby na základě distribuce dat. Porovnání výchozích proměnných bude provedeno mezi léčebnými skupinami jednocestnou analýzou rozptylu (ANOVA) pro spojité proměnné a chí-kvadrát nebo Fisherovými exaktními testy pro kategorické proměnné, podle potřeby. Pokud je zjištěn statisticky významný rozdíl (p<0,05) v modelech ANOVA, bude provedeno párové srovnání léčby pomocí Tukeyho úpravy vícenásobného srovnání. Budou testovány předpoklady modelu ANOVA zahrnující 1) normalitu reziduí modelu, 2) homogenitu rozptylu a 3) nezávislost pozorování, a pokud nebudou splněny, použije se neparametrický ekvivalent Kruskal-Wallisův test.

-Analýza primárních cílových ukazatelů: Primárním výsledkem je trvání deliria na JIP měřené ve dnech. Rozdíly v trvání deliria mezi léčebnými skupinami budou analyzovány Poissonovou regresí nebo negativní binomickou regresí, pokud existuje důkaz o nadměrné disperzi. Pacienti s epizodami deliria trvajícími méně než jeden den budou klasifikováni jako nula dní. Všechny modely budou zahrnovat proměnné randomizované skupiny a randomizační stratifikace jako nezávislé proměnné. Modelové koeficienty pro každou léčebnou skupinu budou umocněny, aby se získal odhadovaný poměr rychlosti každého srovnání léčby s 95% intervaly spolehlivosti. Referenční skupinou pro srovnání léčebných skupin bude skupina s placebem (tj. srovnáváním trazodonu s placebem a quetiapinu s placebem). Bude také provedeno párové srovnání trazodonu a kvetiapinu.

-Analýza sekundárních koncových bodů: Binární sekundární koncové body zahrnují podíl pacientů s mortalitou v nemocnici, mortalitou po 28 dnech, u kterých se vyskytly komplikace a kteří užívali záchrannou medikaci. Podíl v každé léčebné skupině bude porovnán jednotně pomocí chí-kvadrát nebo Fisherovým přesným testem a v modelu s více proměnnými pomocí binární logistické regrese.

Mezi další sekundární cílové parametry patří délka pobytu v nemocnici, délka pobytu na JIP a trvání mechanické ventilace (pokud je to relevantní). Tyto výsledky budou analyzovány tak, jak je popsáno v „analýze primárního cílového parametru“.

Výsledky studie, které se měří denně (závažnost deliria měřená pomocí CAM-S, délka nočního spánku (hodiny), počet probuzení v noci a kvalita spánku (dotazník spánku Richarda Campbella), budou porovnány mezi léčebnými skupinami pomocí zobecněných lineárních modelů se smíšenými účinky (GLMM). Normálně distribuované spojité výsledky budou používat normální náhodný výsledek s funkcí identifikace odkazu; počet výsledků (např. počet probuzení) bude používat Poissonovu náhodnou proměnnou s funkcí log link. Pro každý model budou primárními nezávislými proměnnými randomizovaná léčebná skupina a randomizační stratifikační proměnné. Doba hodnocení (den hodnocení, den 0 až 14) bude považována za indikátorové proměnné. Hlavní účinek léčby bude odhadovat průměr výsledku mezi léčebnými skupinami během léčebného období. Interakční termín ošetření po dnech bude použit k odhadu průměrů ošetřované skupiny (s SE a intervaly spolehlivosti) podle dne zásahu.

-Analýza bezpečnostních opatření: Počty a procenta nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod budou seřazeny do křížové tabulky a popisně shrnuty podle léčené skupiny. Žádná formální statistická analýza nebude prováděna.

-Populace pro analýzu: Úplný soubor dat analýzy bude založen na principu intence-to-treat (ITT) a bude sestávat ze všech účastníků studie, kteří byli randomizováni do kterékoli ze 3 léčebných skupin. Analýza bude vycházet z původní intervence bez ohledu na skutečně přijatou intervenci.