RCT: Trazodon vs Quetiapin vs Placebo för behandling av ICU Delirium (TraQ) (TraQ)

Detta är en enkelcenter, dubbelblind randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie som jämför trazodon, quetiapin och placebo för behandling av ICU delirium hos vuxna patienter inlagda på kirurgisk ICU vid Keck Hospital vid University of Southern California.

Syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten av flera läkemedel (trazodon, quetiapin och placebo) som används för behandling av delirium på intensivvårdsavdelningen, och deras effekter på patientens resultat. Eftersom förekomsten av delirium på intensivvårdsavdelningen är hög och har djupgående negativa konsekvenser för överlevnad, långsiktiga resultat, kognitiv funktion, förutom att lägga en tung börda på sjukvårdens resurser och kostnader, behövs effektiva deliriebehandlingsstrategier desperat. Trazodon är ett läkemedel som är lovande vid deliriumbehandling, men det finns för närvarande otillräcklig litteratur för att rekommendera rutinmässig användning. Utredarnas huvudmål är att avgöra om trazodon är ett effektivt och säkert behandlingsalternativ för hantering av delirium på intensivvårdsavdelningen, och om det resulterar i kortare delirium och förbättrade resultat jämfört med deltagare som får quetiapin och placebo.

Ämnesscreening:

Alla patienter kommer att screenas för studieberättigande dagligen under omgångar under studieperioden. Patienter som är kvalificerade för studien kommer att uppmanas om skriftligt informerat samtycke (undertecknat av antingen patienten eller den surrogatbeslutsfattaren) efter inläggning (även om patienten inte har delirium), eller när som helst under intensivvårdsbehandlingen (patienten kan eller kan inte har en deliriediagnos vid tidpunkten för samtycke).

ICU-sjuksköterskor kommer att utvärdera alla patienter med avseende på delirium minst var 12:e timme, med hjälp av CAM-ICU-verktyget, i enlighet med standarden för vård på den kirurgiska ICU (det vill säga, denna bedömning skulle utföras oavsett studien).

Patienter som har skriftligt informerat samtycke, har en diagnos av delirium (CAM-ICU positiv) som kräver farmakologisk intervention enligt bestämt av den behandlande intensivisten, och som uppfyller alla inklusionskriterier och inte har några uteslutningskriterier, kommer att randomiseras till att få antingen trazodon, quetiapin, eller placebo.

Schema för stratifiering/randomisering: Patienter som är inskrivna i studien, uppfyller randomiseringskriterierna och inte har några uteslutningskriterier, och som kräver en medicinsk intervention för behandling av ICU-delirium, som bestäms av den behandlande ICU-läkaren, kommer att randomiseras till en av tre studiearmar: 1. Trazodon; 2. Quetiapin eller; 3. placebo.

Inkluderade patienter kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1 till Trazodon-, Quetiapin- eller placebogrupperna. Randomisering kommer att stratifieras på ålder (< vs. ≥65) och deliriums svårighetsgrad och inträffar i block, med blockstorlek som inte avslöjas för utredarna. En oberoende statistiker från USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) kommer att generera en randomiseringslista och importera den till REDCap innan studiestart. Efter bekräftelse av informerat samtycke, berättigande till prövning och slutförande av baslinjebedömningen kommer patienten att randomiseras till en av studiearmarna med hjälp av REDCap-randomiseringsmodulen.

Vid randomisering kommer ett automatiskt e-postmeddelande att skickas till den oförblindade farmaceuten (som inte ingår i studieteamet), som säkert kommer åt randomiseringsmodulen på REDCap och kommer att förbereda numrerade tilläggsflaskor enligt randomiseringslistan. Apotekaren kommer att tilldela och dispensera läkemedlet till ICU-sköterskan som administrerar läkemedlet (och är blind för medicinen). Resten av studiegruppen (PI:er, co-PI:er, forskningsassistenter, ICU-sjuksköterskor) kommer att bli blinda för den terapi som tas emot och de kommer att bli blinda för randomiserings- och allokeringsprocessen på REDCap, eftersom allokerings- och randomiseringsfilerna kommer att förblindas och säkert förvaras under lösenordsskydd av den oberoende farmaceuten. Patienterna kommer inte att veta vilken studiemedicin de får. USC Plaza Pharmacy kommer att förbereda studieläkemedel och förpackningar innan studiestart.

Studera medicinadministration:

Det kommer att finnas en standardiserad metod som beskriver hur man börjar dosera studiemedicinen och hur man justerar dosen och frekvensen efter behov. Dessutom kommer det att finnas ett standardiserat avsmalningsprotokoll, så det är konsekvent mellan alla deltagare. Vidare kommer det att finnas ett standardiserat räddningsmedicineringsprotokoll på plats om patienter som får placebo eller har genombrott i delirium trots intervention.

Statistik/analysplan:

-Bestämning av urvalsstorlek: Eftersom detta är en pilotstudie, beräknas en total urvalsstorlek på 30 (10 per behandlingsgrupp) under en inskrivningsperiod på 1 år att rekryteras baserat på genomförbarhet. Eftersom det primära målet med denna pilotstudie är att identifiera en signal för behandlingseffektivitet, baseras överväganden på provstorleken på precisionen (dvs. 95 % konfidensintervall) med vilken nyckelparametrar kan uppskattas.

-Beskrivande baslinjestatistik: Baslinjekarakteristika för studiepopulationen kommer att presenteras per behandlingsgrupp med hjälp av konventionella deskriptiva statistikmetoder, inklusive proportioner för kategoriska variabler och medelvärden och standardavvikelser eller medianer och interkvartilintervall för kontinuerliga variabler, beroende på vad som är lämpligt baserat på datafördelningen. Jämförelser av baslinjevariabler kommer att utföras mellan behandlingsgrupper genom envägsvariansanalys (ANOVA) för kontinuerliga variabler och chi-kvadrat- eller Fishers exakta test för kategoriska variabler, beroende på vad som är lämpligt. Om en statistiskt signifikant skillnad hittas (p<0,05) i ANOVA-modellerna kommer parvisa behandlingsjämförelser att utföras med Tukeys multipla jämförelsejustering. Antaganden för ANOVA-modellen kommer att testas inklusive 1) normalitet hos modellrester, 2) varianshomogenitet och 3) observationsoberoende och om de inte uppfylls kommer det icke-parametriska ekvivalenta Kruskal-Wallis-testet att användas.

- Analys av primära effektmått: Det primära resultatet är varaktigheten av ICU-delirium mätt i dagar. Skillnader i deliriums varaktighet mellan behandlingsgrupper kommer att analyseras med Poisson-regression eller negativ binomialregression om det finns tecken på överdispersion. Patienter med delirium som varar mindre än en dag kommer att klassificeras som noll dagar. Alla modeller kommer att inkludera de randomiserade grupp- och randomiseringsstratifieringsvariablerna som oberoende variabler. Modellkoefficienter för varje behandlingsgrupp kommer att exponentieras för att ge det uppskattade frekvensförhållandet för varje behandlingsjämförelse, med 95 % konfidensintervall. Referensgruppen för behandlingsgruppsjämförelser kommer att vara placebogruppen (dvs jämföra trazodon med placebo och quetiapin med placebo). Den parvisa jämförelsen mellan trazodon och quetiapin kommer också att genomföras.

- Analys av sekundära effektmått: Binära sekundära effektmått inkluderar andelen patienter med dödlighet på sjukhus, 28 dagars mortalitet, som upplever komplikationer och som använder räddningsmediciner. Andelen i varje behandlingsgrupp kommer att jämföras univariat med chi-kvadrat eller Fishers exakta test och i en multivariabel modell genom binär logistisk regression.

Ytterligare sekundära effektmått inkluderar längden på sjukhusvistelsen, längden på ICU-vistelsen och varaktigheten av mekanisk ventilation (om tillämpligt). Dessa resultat kommer att analyseras enligt beskrivningen i "analys av primär endpoint".

Försöksresultat som mäts dagligen (deliriums svårighetsgrad mätt med CAM-S, nattlig sömnlängd (timmar), antal gånger som väckts på natten och sömnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) kommer att jämföras mellan behandlingsgrupper som använder generaliserade linjära blandade effekter modeller (GLMM). Normalt fördelade kontinuerliga utfall kommer att använda ett normalt slumpmässigt utfall med en identifieringslänkfunktion; räkna utfall (t.ex. antal gånger väckt) kommer att använda en Poisson-slumpvariabel med en logglänkfunktion. För varje modell kommer de primära oberoende variablerna att vara randomiserade behandlingsgrupper och stratifieringsvariabler för randomisering. Bedömningstiden (bedömningsdagen, från dag 0 till 14) kommer att behandlas som indikatorvariabler. Den huvudsakliga effekten av behandlingen kommer att uppskatta medelvärdet av resultatet bland behandlingsgrupperna under behandlingsperioden. En interaktionsterm av behandling-för-dag kommer att användas för att uppskatta behandlingsgruppens medelvärden (med SE och konfidensintervall) per interventionsdag.

- Analys av säkerhetsåtgärder: Antal och procentandelar av biverkningar och allvarliga biverkningar kommer att korstabuleras och sammanfattas beskrivande efter behandlingsgrupp. Ingen formell statistisk analys kommer att göras.

-Populationer för analys: Den fullständiga analysdatauppsättningen kommer att baseras på en intention-to-treat-princip (ITT) och kommer att bestå av alla studiedeltagare som har randomiserats till någon av de tre behandlingsgrupperna. Analysen kommer att baseras på den ursprungliga interventionen, oberoende av den faktiska interventionen.