RCT: Trazodone vs Quetiapina vs Placebo per il trattamento del delirio in terapia intensiva (TraQ) (TraQ)

Questo è uno studio pilota a centro singolo, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo che confronta trazodone, quetiapina e placebo per il trattamento del delirio in terapia intensiva in pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva chirurgica presso il Keck Hospital della University of Southern California.

Lo scopo di questo studio è determinare l'efficacia di diversi farmaci (trazodone, quetiapina e placebo) utilizzati per il trattamento del delirio in terapia intensiva e i loro effetti sugli esiti dei pazienti. Poiché l'incidenza del delirio in terapia intensiva è elevata e ha profonde ramificazioni negative sulla sopravvivenza, sugli esiti a lungo termine, sulla funzione cognitiva, oltre a gravare pesantemente sulle risorse e sui costi del sistema sanitario, sono assolutamente necessarie strategie efficaci di trattamento del delirio. Il trazodone è un farmaco promettente nel trattamento del delirio, ma al momento non c'è letteratura sufficiente per raccomandarne l'uso di routine. L'obiettivo principale dei ricercatori è determinare se il trazodone è un'opzione terapeutica efficace e sicura per la gestione del delirio in terapia intensiva e se si traduce in una durata del delirio più breve e risultati migliori rispetto ai partecipanti che ricevono quetiapina e placebo.

Proiezione del soggetto:

Tutti i pazienti saranno sottoposti a screening per l'idoneità allo studio ogni giorno durante il periodo di studio. Ai pazienti eleggibili per lo studio verrà richiesto il consenso informato scritto (firmato dal paziente o dal decisore surrogato) dopo il ricovero (anche se il paziente non presenta delirio) o in qualsiasi momento durante il corso di terapia intensiva (il paziente può o può non avere una diagnosi di delirio al momento del consenso).

Gli infermieri di terapia intensiva valuteranno tutti i pazienti per il delirio almeno ogni 12 ore, utilizzando lo strumento CAM-ICU, in conformità con lo standard di cura nell'unità di terapia intensiva chirurgica (ovvero, questa valutazione verrebbe eseguita indipendentemente dallo studio).

I pazienti che hanno un consenso informato scritto, hanno una diagnosi di delirio (CAM-ICU positivo) che richiede un intervento farmacologico come determinato dall'intensivista curante e soddisfano tutti i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione, saranno randomizzati per ricevere trazodone, quetiapina, o placebo.

Schema di stratificazione/randomizzazione: i pazienti che sono arruolati nello studio, soddisfano i criteri di inclusione della randomizzazione e non hanno criteri di esclusione e richiedono un intervento farmacologico per il trattamento del delirio in terapia intensiva, come determinato dal medico curante in terapia intensiva, saranno randomizzati a uno di tre bracci di studio: 1. Trazodone; 2. Quetiapina o; 3. placebo.

I pazienti arruolati saranno randomizzati in un rapporto 1:1:1 ai gruppi Trazodone, Quetiapina o placebo. La randomizzazione sarà stratificata in base all'età (< vs. ≥65) e alla gravità del delirio e si verificherà in blocchi, con la dimensione del blocco non rivelata agli investigatori. Uno statistico indipendente dell'USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI), genererà un elenco di randomizzazione e lo importerà in REDCap prima dell'inizio dello studio. Dopo la conferma del consenso informato, l'idoneità allo studio e il completamento della valutazione di base, il paziente verrà randomizzato a uno dei bracci dello studio utilizzando il modulo di randomizzazione REDCap.

Al momento della randomizzazione, verrà inviata una notifica e-mail automatica al farmacista non cieco (che non fa parte del team dello studio), che accede in modo sicuro al modulo di randomizzazione su REDCap e preparerà flaconi di integratori numerati in base all'elenco di randomizzazione. Il farmacista assegnerà e somministrerà il farmaco all'infermiere di terapia intensiva che sta somministrando il farmaco (ed è all'oscuro del farmaco). Il resto del gruppo di studio (PI, co-PI, assistenti di ricerca, infermieri di terapia intensiva) sarà cieco alla terapia ricevuta e sarà cieco anche al processo di randomizzazione e allocazione su REDCap, poiché i file di allocazione e randomizzazione saranno essere accecato e custodito in modo sicuro sotto la protezione del passcode dal farmacista indipendente. I pazienti non sapranno quale farmaco in studio stanno ricevendo. USC Plaza Pharmacy preparerà i farmaci e l'imballaggio dello studio prima dell'inizio dello studio.

Amministrazione del farmaco in studio:

Ci sarà un metodo standardizzato che delineerà come iniziare a dosare il farmaco in studio e come regolare la dose e la frequenza secondo necessità. Inoltre, ci sarà un protocollo di tapering standardizzato, quindi c'è coerenza tra tutti i partecipanti. Inoltre, sarà in atto un protocollo standardizzato per i farmaci di salvataggio, nel caso in cui i pazienti che ricevono placebo o che abbiano superato il delirio nonostante l'intervento.

Statistiche/Piano di analisi:

-Determinazione della dimensione del campione: poiché si tratta di uno studio pilota, si stima che una dimensione totale del campione di 30 (10 per gruppo di trattamento) per un periodo di iscrizione di 1 anno sarà reclutato in base alla fattibilità. Poiché l'obiettivo principale di questo studio pilota è identificare un segnale per l'efficacia del trattamento, le considerazioni sulla dimensione del campione si basano sulla precisione (vale a dire, intervallo di confidenza del 95%) con cui è possibile stimare i parametri chiave dello studio.

-Statistiche descrittive di base: le caratteristiche di base della popolazione in studio saranno presentate per gruppo di trattamento utilizzando metodi statistici descrittivi convenzionali, comprese le proporzioni per variabili e medie categoriali e deviazioni standard o mediane e intervalli interquartili per variabili continue, a seconda dei casi in base alla distribuzione dei dati. I confronti delle variabili di base saranno eseguiti tra i gruppi di trattamento mediante analisi della varianza unidirezionale (ANOVA) per variabili continue e test chi-quadrato o test esatti di Fisher per variabili categoriche, a seconda dei casi. Se viene rilevata una differenza statisticamente significativa (p<0,05) nei modelli ANOVA, i confronti di trattamento a coppie verranno eseguiti utilizzando l'aggiustamento del confronto multiplo di Tukey. Verranno verificate le ipotesi del modello ANOVA, tra cui 1) normalità dei residui del modello, 2) omogeneità della varianza e 3) indipendenza delle osservazioni e, se non soddisfatte, verrà utilizzato il test Kruskal-Wallis equivalente non parametrico.

-Analisi degli endpoint primari: l'esito primario è la durata del delirio in terapia intensiva misurata in giorni. Le differenze nella durata del delirio tra i gruppi di trattamento saranno analizzate mediante regressione di Poisson o regressione binomiale negativa se vi è evidenza di sovradispersione. I pazienti con episodi di delirio di durata inferiore a un giorno saranno classificati come zero giorni. Tutti i modelli includeranno il gruppo randomizzato e le variabili di stratificazione della randomizzazione come variabili indipendenti. I coefficienti del modello per ciascun gruppo di trattamento saranno aumentati a potenza per fornire il rate ratio stimato di ciascun confronto di trattamento, con intervalli di confidenza del 95%. Il gruppo di riferimento per i confronti tra i gruppi di trattamento sarà il gruppo placebo (ovvero, confrontando trazodone con placebo e quetiapina con placebo). Verrà inoltre condotto il confronto a coppie tra trazodone e quetiapina.

-Analisi degli endpoint secondari: gli endpoint secondari binari includono la percentuale di pazienti con mortalità intraospedaliera, mortalità a 28 giorni, che presentano complicanze e che utilizzano farmaci di soccorso. La proporzione in ciascun gruppo di trattamento sarà confrontata in modo univariato mediante il chi-quadro o il test esatto di Fisher e in un modello multivariabile mediante regressione logistica binaria.

Ulteriori endpoint secondari includono la durata della degenza ospedaliera, la durata della degenza in terapia intensiva e la durata della ventilazione meccanica (se applicabile). Questi risultati saranno analizzati come descritto nella "analisi dell'endpoint primario".

I risultati dello studio misurati quotidianamente (gravità del delirio misurata da CAM-S, durata del sonno notturno (ore), numero di volte in cui ci si sveglia di notte e qualità del sonno (Richards Campbell Sleep Questionnaire) saranno confrontati tra i gruppi di trattamento utilizzando modelli di effetti misti lineari generalizzati (GLMM). I risultati continui normalmente distribuiti utilizzeranno un risultato casuale normale con una funzione di collegamento di identificazione; i risultati del conteggio (ad esempio, il numero di risvegli) utilizzeranno una variabile casuale di Poisson con una funzione di collegamento log. Per ciascun modello, le variabili primarie indipendenti saranno il gruppo di trattamento randomizzato e le variabili di stratificazione della randomizzazione. Il tempo di valutazione (giorno della valutazione, dal giorno 0 al giorno 14) sarà trattato come variabile indicatore. L'effetto principale del trattamento stimerà la media del risultato tra i gruppi di trattamento durante il periodo di trattamento. Verrà utilizzato un termine di interazione di trattamento per giorno per stimare le medie del gruppo di trattamento (con SE e intervalli di confidenza) per giorno di intervento.

-Analisi delle misure di sicurezza: i numeri e le percentuali di eventi avversi e di eventi avversi gravi saranno tabulati in modo incrociato e riassunti in modo descrittivo per gruppo di trattamento. Non sarà condotta alcuna analisi statistica formale.

-Popolazioni per l'analisi: il set di dati di analisi completo sarà basato su un principio di intenzione di trattare (ITT) e sarà composto da tutti i partecipanti allo studio che sono stati randomizzati a uno qualsiasi dei 3 gruppi di trattamento. L'analisi si baserà sull'intervento originale, indipendentemente dall'effettivo intervento ricevuto.