RCT: Trazodon vs Quetiapin vs Placebo az intenzív osztályos delírium (TraQ) kezelésére (TraQ)

Ez egy egyközpontos, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat, amely trazodont, kvetiapint és placebót hasonlít össze az intenzív osztályos delírium kezelésére felnőtt betegeknél, akiket a Dél-Kaliforniai Egyetem Keck Kórházának sebészeti intenzív osztályára vettek fel.

A tanulmány célja az intenzív osztályos delírium kezelésére használt számos gyógyszer (trazodon, kvetiapin és placebo) hatékonyságának és a betegek kimenetelére gyakorolt ​​hatásának meghatározása. Mivel az intenzív osztályos delírium előfordulási gyakorisága magas, és súlyos negatív következményekkel jár a túlélésre, a hosszú távú eredményekre, a kognitív funkciókra, amellett, hogy súlyos terhet ró az egészségügyi rendszer erőforrásaira és költségeire, égető szükség van hatékony delíriumkezelési stratégiákra. A trazodon egy olyan gyógyszer, amely ígéretes a delírium kezelésében, de jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő irodalom a rutinszerű alkalmazására. A vizsgálók fő célja annak megállapítása, hogy a trazodon hatékony és biztonságos kezelési lehetőség-e az intenzív osztályos delírium kezelésében, és hogy rövidebb delírium időtartamot és jobb eredményeket eredményez-e a kvetiapin és placebót kapó résztvevőkhöz képest.

Témaszűrés:

A vizsgálati időszak során minden beteget naponta megvizsgálnak a vizsgálatra való alkalmasság szempontjából. A vizsgálatban részt vevő betegektől írásos beleegyező nyilatkozatot kell kérni (amit a beteg vagy a helyettesítő döntéshozó ír alá) a felvételt követően (akkor is, ha a betegnek nincs delírium), vagy az intenzív osztályos tanfolyam bármely pontján (a beteg lehet, vagy lehet nincs delírium diagnózisa a beleegyezés időpontjában).

Az intenzív osztályos ápolónők legalább 12 óránként minden betegnél felmérik a delíriumot, a CAM-ICU eszköz segítségével, a sebészeti intenzív osztály ellátási standardjainak megfelelően (azaz ezt a vizsgálatot a vizsgálattól függetlenül elvégzik).

Azokat a betegeket, akik írásos beleegyező nyilatkozattal rendelkeznek, és akiknél delírium (CAM-ICU pozitív) diagnosztizáltak, amely a kezelő intenzivista meghatározása szerint farmakológiai beavatkozást igényel, és megfelelnek minden felvételi kritériumnak, és nincs kizárási kritériumuk, véletlenszerű besorolást kapnak trazodon, kvetiapin, vagy placebót.

Rétegzési/randomizációs séma: Azokat a betegeket, akiket bevontak a vizsgálatba, megfelelnek a véletlen besorolási kritériumoknak, és nem rendelkeznek kizárási kritériumokkal, és gyógyszeres beavatkozásra van szükségük az intenzív osztályos delírium kezelésére, ahogy azt a kezelő intenzív osztályos orvos határozza meg, véletlenszerűen besorolják a következők valamelyikébe. három vizsgálati kar: 1. Trazodon; 2. Quetiapin vagy; 3. placebo.

A beiratkozott betegeket 1:1:1 arányban randomizálják a Trazodone, Quetiapin vagy placebo csoportokba. A véletlenszerű besorolást az életkor (< vs. ≥65) és a delírium súlyossága alapján rétegzik, és blokkokban történik, a blokk méretét nem tárják fel a vizsgálók számára. Az USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) független statisztikusa véletlenszerű besorolási listát hoz létre, és a vizsgálat megkezdése előtt importálja azt a REDCapba. A tájékozott beleegyezés megerősítése, a vizsgálati alkalmasság és a kiindulási értékelés befejezése után a pácienst a REDCap randomizációs modul segítségével véletlenszerűen besorolják az egyik vizsgálati karba.

A véletlen besorolást követően automatikus e-mail értesítést küldünk a nem vak gyógyszerésznek (aki nem tagja a vizsgálati csoportnak), aki biztonságosan hozzáfér a REDCap randomizációs moduljához, és a randomizációs lista szerint számozott kiegészítő palackokat készít. A gyógyszerész kijelöli és kiadja a gyógyszert az intenzív osztályos nővérnek, aki a gyógyszert beadja (és nem látja a gyógyszert). A vizsgálati csoport többi tagja (PI-k, társ-PI-k, kutatási asszisztensek, intenzív osztályos nővérek) vakok lesznek a kapott terápiával szemben, és vakok lesznek a REDCap-en a randomizálási és kiosztási folyamatra is, mivel az allokációs és randomizációs fájlok a független gyógyszerész vakítsa meg és biztonságosan tartsa jelszóvédelem alatt. A betegek nem tudják, melyik vizsgálati gyógyszert kapják. Az USC Plaza Pharmacy a vizsgálat megkezdése előtt elkészíti a vizsgálati gyógyszereket és a csomagolást.

Tanulmányi gyógyszerkezelés:

Lesz egy szabványosított módszer, amely leírja, hogyan kezdje meg a vizsgálati gyógyszer adagolását, és hogyan állítsa be az adagot és a gyakoriságot szükség szerint. Ezen túlmenően szabványos szűkítési protokoll is lesz, így minden résztvevő között egységes lesz. Ezenkívül szabványosított mentőgyógyszer-protokoll lesz érvényben arra az esetre, ha a betegek, akik placebót kapnak, vagy a beavatkozás ellenére áttörik a delíriumot.

Statisztika/Elemzési terv:

-A mintanagyság meghatározása: Mivel ez egy kísérleti vizsgálat, a becslések szerint 30 fős (kezelési csoportonként 10) teljes mintát vesznek fel 1 éves beiratkozási időszak alatt a megvalósíthatóság alapján. Mivel ennek a kísérleti vizsgálatnak az elsődleges célja a kezelés hatékonyságára vonatkozó jelzés azonosítása, a minta méretével kapcsolatos megfontolások azon a pontosságon (azaz 95%-os konfidenciaintervallumon) alapulnak, amellyel a fő vizsgálati paraméterek megbecsülhetők.

- Kiindulási leíró statisztikák: A vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit kezelt csoportonként hagyományos leíró statisztikai módszerek alkalmazásával kell bemutatni, beleértve a kategorikus változók és átlagok arányait, valamint a folyamatos változók mediánjait és interkvartilis tartományait, az adateloszlás alapján. Az alapváltozók összehasonlítását a kezelési csoportok között a folytonos változók egyutas varianciaanalízisével (ANOVA) és a kategorikus változók khi-négyzet vagy Fisher-féle egzakt tesztjével kell elvégezni. Ha statisztikailag szignifikáns különbséget találunk (p<0,05) az ANOVA modellekben, a páronkénti kezelési összehasonlításokat Tukey többszörös összehasonlító korrekciójával végezzük. Az ANOVA-modell feltevéseit teszteljük, beleértve 1) a modell maradványainak normalitását, 2) a variancia homogenitását és 3) a megfigyelések függetlenségét, és ha nem teljesülnek, akkor a nem paraméteres ekvivalens Kruskal-Wallis tesztet kell használni.

- Az elsődleges végpontok elemzése: Az elsődleges eredmény az intenzív osztályos delírium napokban mért időtartama. A delírium időtartama közötti különbségeket a kezelési csoportok között Poisson-regresszióval vagy negatív binomiális regresszióval elemezzük, ha bizonyíték van a túlzott diszperzióra. Az egy napnál rövidebb delíriumi epizódokkal rendelkező betegek nulla napnak minősülnek. Minden modell független változóként tartalmazza a randomizált csoport és a randomizációs rétegződési változókat. Az egyes kezelési csoportok modellegyütthatóit hatványozzák, hogy megkapják az egyes kezelési összehasonlítások becsült arányarányát, 95%-os konfidencia intervallumokkal. A kezelési csoportok összehasonlításának referenciacsoportja a placebo-csoport (azaz a trazodon és a placebó, a kvetiapin és a placebó összehasonlítása). A trazodon és a kvetiapin páronkénti összehasonlítását is elvégzik.

-A másodlagos végpontok elemzése: A bináris másodlagos végpontok közé tartozik a kórházi mortalitású, 28 napos mortalitású, szövődményeket tapasztaló és mentőgyógyszert használó betegek aránya. Az egyes kezelési csoportok arányát egyváltozósan hasonlítjuk össze a khi-négyzet vagy Fisher-féle egzakt teszttel, többváltozós modellben pedig bináris logisztikus regresszióval.

További másodlagos végpontok közé tartozik a kórházi tartózkodás hossza, az intenzív osztályon való tartózkodás időtartama és a gépi lélegeztetés időtartama (ha van). Ezeket az eredményeket az „elsődleges végpont elemzése” részben leírtak szerint elemzik.

A naponta mért kísérleti eredményeket (a CAM-S-vel mért delírium súlyossága, az éjszakai alvás időtartama (órák), az éjszakai felébredések száma és az alvás minősége (Richards Campbell alvási kérdőív) összehasonlítják majd a kezelési csoportok között általánosított lineáris vegyes hatásmodelleket használva. (GLMM-ek). A normál eloszlású folytonos kimenetek normál véletlenszerű kimenetet használnak azonosítási kapcsolatfüggvénnyel; A számlálási eredmények (pl. az ébresztések száma) egy Poisson valószínűségi változót használnak naplókapcsolati funkcióval. Minden modell esetében az elsődleges független változók a randomizált kezelési csoport és a randomizációs rétegződés változói. Az értékelés időpontja (az értékelés napja, 0-tól 14-ig) indikátorváltozóként lesz kezelve. A kezelés fő hatása megbecsüli az eredmény átlagát a kezelési csoportok között a kezelési időszak alatt. A kezelés napi interakciós kifejezését használjuk a kezelési csoport átlagának (SE-kkel és konfidenciaintervallumokkal) a beavatkozási napok szerinti becsléséhez.

- Biztonsági intézkedések elemzése: A nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események száma és százalékos aránya kereszttáblázatba kerül, és kezelési csoportonként leíró jellegű összefoglalásra kerül. Formális statisztikai elemzést nem végeznek.

- Az elemzéshez szükséges populációk: A teljes elemzési adatkészlet a kezelési szándék (ITT) elvén fog alapulni, és a vizsgálat összes résztvevőjéből áll, akiket véletlenszerűen besoroltak a 3 kezelési csoport bármelyikébe. Az elemzés az eredeti beavatkozáson alapul, függetlenül a tényleges beavatkozástól.