ECR : Trazodone vs Quétiapine vs Placebo pour le traitement du délire en USI (TraQ) (TraQ)

Il s'agit d'un essai pilote monocentrique, randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo comparant la trazodone, la quétiapine et un placebo pour le traitement du délire en USI chez des patients adultes admis en USI chirurgicale à l'hôpital Keck de l'Université de Californie du Sud.

Le but de cette étude est de déterminer l'efficacité de plusieurs médicaments (trazodone, quétiapine et placebo) utilisés pour le traitement du délire en USI, et leurs effets sur les résultats des patients. Étant donné que l'incidence du délire en USI est élevée et a de profondes ramifications négatives sur la survie, les résultats à long terme, la fonction cognitive, en plus d'imposer un lourd fardeau sur les ressources et les coûts du système de santé, des stratégies efficaces de traitement du délire sont désespérément nécessaires. La trazodone est un médicament prometteur dans le traitement du délire, mais la littérature est actuellement insuffisante pour recommander son utilisation systématique. L'objectif principal des chercheurs est de déterminer si la trazodone est une option de traitement efficace et sûre pour la prise en charge du délire en USI, et si elle entraîne une durée plus courte du délire et de meilleurs résultats par rapport aux participants recevant de la quétiapine et un placebo.

Dépistage des sujets :

Tous les patients feront l'objet d'un dépistage quotidien de l'éligibilité à l'étude lors de rondes tout au long de la période d'étude. Les patients éligibles pour l'étude se verront demander un consentement éclairé écrit (signé par le patient ou le décideur substitut) après l'admission (même si le patient n'a pas de délire), ou à tout moment pendant le cours de soins intensifs (le patient peut ou peut ne pas avoir de diagnostic de délire au moment du consentement).

Les infirmières des soins intensifs évalueront tous les patients pour le délire au moins toutes les 12 heures, à l'aide de l'outil CAM-ICU, conformément à la norme de soins en soins intensifs chirurgicaux (c'est-à-dire que cette évaluation serait effectuée quelle que soit l'étude).

Les patients qui ont un consentement éclairé écrit, qui ont un diagnostic de délire (CAM-ICU positif) qui nécessite une intervention pharmacologique telle que déterminée par l'intensiviste traitant, et qui répondent à tous les critères d'inclusion et n'ont aucun critère d'exclusion, seront randomisés pour recevoir soit la trazodone, la quétiapine, ou placebo.

Schéma de stratification/randomisation : les patients qui sont inscrits à l'étude, qui répondent aux critères d'inclusion de la randomisation, qui n'ont pas de critères d'exclusion et qui nécessitent une intervention médicamenteuse pour le traitement du délire en USI, tel que déterminé par le médecin traitant en USI, seront randomisés dans l'un des trois bras d'étude : 1. Trazodone ; 2. Quétiapine ou ; 3. placébo.

Les patients inscrits seront randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans les groupes trazodone, quétiapine ou placebo. La randomisation sera stratifiée en fonction de l'âge (< vs ≥65) et de la gravité du délire et se produira en blocs, la taille des blocs n'étant pas révélée aux investigateurs. Un statisticien indépendant de l'USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) générera une liste de randomisation et l'importera dans REDCap avant le début de l'étude. Après confirmation du consentement éclairé, de l'éligibilité à l'essai et de l'achèvement de l'évaluation de base, le patient sera randomisé dans l'un des bras de l'étude à l'aide du module de randomisation REDCap.

Lors de la randomisation, une notification automatisée par e-mail sera envoyée au pharmacien non aveugle (qui ne fait pas partie de l'équipe de l'étude), qui accède en toute sécurité au module de randomisation sur REDCap et préparera des flacons de suppléments numérotés selon la liste de randomisation. Le pharmacien attribuera et distribuera le médicament à l'infirmière de l'USI qui administre le médicament (et qui ne connaît pas le médicament). Le reste de l'équipe de l'étude (PI, co-PI, assistants de recherche, infirmières en soins intensifs) sera aveuglé sur la thérapie reçue et ils seront également aveuglés sur le processus de randomisation et d'attribution sur REDCap, car les fichiers d'attribution et de randomisation seront être aveuglé et conservé en toute sécurité sous la protection d'un mot de passe par le pharmacien indépendant. Les patients ne sauront pas quel médicament à l'étude ils reçoivent. USC Plaza Pharmacy préparera les médicaments et l'emballage de l'étude avant le début de l'étude.

Administration des médicaments de l'étude :

Il y aura une méthode normalisée décrivant comment commencer à doser le médicament à l'étude et comment ajuster la dose et la fréquence selon les besoins. De plus, il y aura un protocole de dégressivité standardisé, afin qu'il y ait une cohérence entre tous les participants. De plus, un protocole de médicament de secours normalisé sera mis en place, si les patients qui reçoivent un placebo ou qui souffrent de délire malgré l'intervention.

Plan de statistiques/analyse :

-Détermination de la taille de l'échantillon : Comme il s'agit d'une étude pilote, on estime qu'un échantillon total de 30 (10 par groupe de traitement) sur une période d'inscription de 1 an sera recruté en fonction de la faisabilité. Comme l'objectif principal de cette étude pilote est d'identifier un signal d'efficacité du traitement, les considérations relatives à la taille de l'échantillon sont basées sur la précision (c'est-à-dire l'intervalle de confiance à 95 %) avec laquelle les paramètres clés de l'essai peuvent être estimés.

-Statistiques descriptives de base : les caractéristiques de base de la population étudiée seront présentées par groupe de traitement à l'aide de méthodes statistiques descriptives conventionnelles, y compris les proportions pour les variables catégorielles et les moyennes et les écarts types ou les médianes et les intervalles interquartiles pour les variables continues, selon le cas en fonction de la distribution des données. Les comparaisons des variables de base seront effectuées entre les groupes de traitement par une analyse de variance (ANOVA) unidirectionnelle pour les variables continues et des tests du chi carré ou exacts de Fisher pour les variables catégorielles, selon le cas. Si une différence statistiquement significative est trouvée (p < 0,05) dans les modèles ANOVA, des comparaisons de traitement par paires seront effectuées à l'aide de l'ajustement de comparaison multiple de Tukey. Les hypothèses du modèle ANOVA seront testées, y compris 1) la normalité des résidus du modèle, 2) l'homogénéité de la variance et 3) l'indépendance des observations et si elles ne sont pas satisfaites, le test équivalent non paramétrique de Kruskal-Wallis sera utilisé.

-Analyse des critères d'évaluation principaux : le critère d'évaluation principal est la durée du délire en USI mesurée en jours. Les différences de durée du délire entre les groupes de traitement seront analysées par régression de Poisson ou régression binomiale négative s'il existe des preuves de surdispersion. Les patients présentant des épisodes de délire durant moins d'un jour seront classés comme zéro jour. Tous les modèles incluront le groupe randomisé et les variables de stratification aléatoire en tant que variables indépendantes. Les coefficients du modèle pour chaque groupe de traitement seront exponentiels pour donner le rapport de taux estimé de chaque comparaison de traitement, avec des intervalles de confiance à 95 %. Le groupe de référence pour les comparaisons entre les groupes de traitement sera le groupe placebo (c'est-à-dire comparant la trazodone à un placebo et la quétiapine à un placebo). La comparaison par paires de la trazodone à la quétiapine sera également effectuée.

-Analyse des critères d'évaluation secondaires : les critères d'évaluation secondaires binaires incluent la proportion de patients présentant une mortalité hospitalière, une mortalité à 28 jours, qui présentent des complications et qui utilisent des médicaments de secours. La proportion dans chaque groupe de traitement sera comparée de manière univariée par le test du chi carré ou exact de Fisher et dans un modèle multivariable par régression logistique binaire.

Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprennent la durée du séjour à l'hôpital, la durée du séjour en USI et la durée de la ventilation mécanique (le cas échéant). Ces résultats seront analysés comme décrit dans « l'analyse du critère d'évaluation principal ».

Les résultats des essais qui sont mesurés quotidiennement (sévérité du délire mesurée par CAM-S, durée du sommeil nocturne (heures), nombre de réveils nocturnes et qualité du sommeil (Richards Campbell Sleep Questionnaire) seront comparés entre les groupes de traitement à l'aide de modèles linéaires généralisés à effets mixtes (GLMM). Les résultats continus normalement distribués utiliseront un résultat aléatoire normal avec une fonction de lien d'identification ; compter les résultats (par exemple, le nombre de fois réveillés) utilisera une variable aléatoire de Poisson avec une fonction de lien logarithmique. Pour chaque modèle, les principales variables indépendantes seront le groupe de traitement randomisé et les variables de stratification de randomisation. Le temps d'évaluation (jour de l'évaluation, du jour 0 au jour 14) sera traité comme des variables indicatrices. L'effet principal du traitement permettra d'estimer la moyenne des résultats parmi les groupes de traitement au cours de la période de traitement. Un terme d'interaction de traitement par jour sera utilisé pour estimer les moyennes des groupes de traitement (avec ES et intervalles de confiance) par jour d'intervention.

-Analyse des mesures de sécurité : les nombres et les pourcentages d'événements indésirables et d'événements indésirables graves seront croisés et résumés de manière descriptive par groupe de traitement. Aucune analyse statistique formelle ne sera effectuée.

- Populations à analyser : l'ensemble de données d'analyse complet sera basé sur le principe de l'intention de traiter (ITT) et sera composé de tous les participants à l'étude qui ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement. L'analyse sera basée sur l'intervention initiale, quelle que soit l'intervention réelle reçue.