RCT: trazodon vs kwetiapina vs placebo w leczeniu majaczenia na OIT (TraQ) (TraQ)

Jest to jednoośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe porównujące trazodon, kwetiapinę i placebo w leczeniu majaczenia na OIOM-ie u dorosłych pacjentów przyjętych na OIOM chirurgii w szpitalu Keck na Uniwersytecie Południowej Kalifornii.

Celem niniejszego badania jest określenie skuteczności kilku leków (trazodonu, kwetiapiny i placebo) stosowanych w leczeniu majaczenia na OIT oraz ich wpływu na wyniki leczenia pacjentów. Ponieważ częstość występowania delirium na OIT jest wysoka i ma głębokie negatywne konsekwencje dla przeżycia, długoterminowych wyników, funkcji poznawczych, oprócz znacznego obciążenia zasobów i kosztów systemu opieki zdrowotnej, rozpaczliwie potrzebne są skuteczne strategie leczenia delirium. Trazodon jest lekiem obiecującym w leczeniu delirium, ale obecnie nie ma wystarczającej literatury, aby zalecić jego rutynowe stosowanie. Głównym celem badaczy jest ustalenie, czy trazodon jest skuteczną i bezpieczną opcją leczenia majaczenia na OIT oraz czy skutkuje krótszym czasem trwania majaczenia i lepszymi wynikami w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi kwetiapinę i placebo.

Badanie przedmiotowe:

Wszyscy pacjenci będą codziennie poddawani badaniu przesiewowemu pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu przez cały okres badania. Pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną poproszeni o pisemną świadomą zgodę (podpisaną przez pacjenta lub zastępczą osobę podejmującą decyzję) po przyjęciu (nawet jeśli pacjent nie ma delirium) lub w dowolnym momencie podczas kursu na OIT (pacjent może lub może nie mają diagnozy delirium w momencie wyrażenia zgody).

Pielęgniarki OIOM będą oceniać wszystkich pacjentów pod kątem delirium co najmniej co 12 godzin, używając narzędzia CAM-ICU, zgodnie ze standardem opieki na OIT chirurgicznym (to znaczy ocena ta zostanie przeprowadzona niezależnie od badania).

Pacjenci, którzy uzyskali pisemną świadomą zgodę, mają rozpoznanie delirium (CAM-ICU pozytywne), które wymaga interwencji farmakologicznej zgodnie z ustaleniami prowadzącego intensywistę i spełniają wszystkie kryteria włączenia i nie mają kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej trazodon, kwetiapinę, lub placebo.

Schemat stratyfikacji/randomizacji: Pacjenci włączeni do badania, spełniają kryteria włączenia do randomizacji i nie mają kryteriów wykluczenia oraz wymagają interwencji medycznej w celu leczenia majaczenia na OIT, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego na OIT, zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzy ramiona badania: 1. Trazodon; 2. Kwetiapina lub; 3. placebo.

Zarejestrowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących trazodon, kwetiapinę lub placebo. Randomizacja będzie podzielona na warstwy według wieku (< vs. ≥65) i nasilenia delirium i będzie następować w blokach, przy czym rozmiar bloku nie zostanie ujawniony badaczom. Niezależny statystyk z USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) wygeneruje listę randomizacji i zaimportuje ją do REDCap przed rozpoczęciem badania. Po potwierdzeniu świadomej zgody, kwalifikowalności do badania i zakończeniu oceny wyjściowej pacjent zostanie losowo przydzielony do jednej z ramion badania przy użyciu modułu randomizacji REDCap.

Po randomizacji automatyczne powiadomienie e-mail zostanie wysłane do niezaślepionego farmaceuty (który nie jest częścią zespołu badawczego), który bezpiecznie uzyska dostęp do modułu randomizacji w REDCap i przygotuje ponumerowane butelki suplementów zgodnie z listą randomizacji. Farmaceuta przydzieli i wyda lek pielęgniarce OIOM, która podaje lek (i nie zna leku). Reszta zespołu badawczego (PI, co-PI, asystenci naukowi, pielęgniarki OIOM) nie będzie miała dostępu do otrzymywanej terapii, a także nie będzie miała dostępu do procesu randomizacji i alokacji w REDCap, ponieważ pliki alokacji i randomizacji będą być oślepiony i bezpiecznie chroniony hasłem przez niezależnego farmaceutę. Pacjenci nie będą wiedzieć, jaki badany lek otrzymują. USC Plaza Pharmacy przygotuje badane leki i opakowania przed rozpoczęciem badania.

Administracja badanego leku:

Zostanie wystandaryzowana metoda określająca, jak rozpocząć dawkowanie badanego leku oraz jak dostosować dawkę i częstotliwość w razie potrzeby. Dodatkowo będzie standardowy protokół zwężania, aby wszyscy uczestnicy byli spójni. Ponadto zostanie wdrożony znormalizowany protokół leczenia ratunkowego, w przypadku pacjentów otrzymujących placebo lub mających przełamanie delirium pomimo interwencji.

Plan statystyk/analiz:

-Określenie wielkości próby: ponieważ jest to badanie pilotażowe, szacuje się, że całkowita wielkość próby wynosząca 30 (10 na grupę leczoną) w okresie rejestracji wynoszącym 1 rok zostanie zrekrutowana w oparciu o wykonalność. Ponieważ głównym celem tego badania pilotażowego jest zidentyfikowanie sygnału dotyczącego skuteczności leczenia, rozważania dotyczące wielkości próby opierają się na precyzji (tj. 95% przedziale ufności), z jaką można oszacować kluczowe parametry badania.

- Wyjściowe statystyki opisowe: wyjściowa charakterystyka badanej populacji zostanie przedstawiona w podziale na badane grupy przy użyciu konwencjonalnych metod statystyki opisowej, w tym proporcji dla zmiennych kategorialnych i średnich oraz odchyleń standardowych lub median i rozstępów międzykwartylowych dla zmiennych ciągłych, odpowiednio na podstawie rozkładu danych. Porównania zmiennych wyjściowych zostaną przeprowadzone między grupami leczenia za pomocą jednoczynnikowej analizy wariancji (ANOVA) dla zmiennych ciągłych i testów chi-kwadrat lub dokładnych testów Fishera dla zmiennych kategorycznych, odpowiednio. Jeśli zostanie stwierdzona statystycznie istotna różnica (p<0,05) w modelach ANOVA, porównania leczenia parami zostaną przeprowadzone przy użyciu korekty wielokrotnego porównania Tukeya. Testowane będą założenia modelu ANOVA, w tym 1) normalność reszt modelu, 2) jednorodność wariancji oraz 3) niezależność obserwacji, a jeśli nie są spełnione, zastosowany zostanie nieparametryczny równoważny test Kruskala-Wallisa.

-Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas trwania majaczenia na OIT mierzony w dniach. Różnice w czasie trwania delirium między grupami terapeutycznymi zostaną przeanalizowane za pomocą regresji Poissona lub ujemnej regresji dwumianowej, jeśli istnieją dowody na nadmierne rozproszenie. Pacjenci z epizodami delirium trwającymi krócej niż jeden dzień zostaną sklasyfikowani jako zero dni. Wszystkie modele będą zawierać zmienne stratyfikacyjne z grupy randomizowanej i randomizacji jako zmienne niezależne. Współczynniki modelu dla każdej grupy leczenia zostaną potęgowane, aby uzyskać szacowany współczynnik częstości każdego porównania leczenia, z 95% przedziałami ufności. Grupą referencyjną dla porównań grup terapeutycznych będzie grupa placebo (tj. porównująca trazodon z placebo i kwetiapinę z placebo). Przeprowadzone zostanie również porównanie parami trazodonu z kwetiapiną.

-Analiza drugorzędowych punktów końcowych: Binarne drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek pacjentów ze śmiertelnością wewnątrzszpitalną, śmiertelnością 28-dniową, u których wystąpiły powikłania i którzy stosują leki ratunkowe. Proporcje w każdej badanej grupie będą porównywane jednoczynnikowo za pomocą chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera oraz w modelu wielowymiarowym za pomocą binarnej regresji logistycznej.

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują długość pobytu w szpitalu, długość pobytu na OIT i czas trwania wentylacji mechanicznej (jeśli dotyczy). Wyniki te zostaną przeanalizowane zgodnie z opisem w „analizie pierwszorzędowego punktu końcowego”.

Wyniki badania, które są mierzone codziennie (nasilenie majaczenia mierzone za pomocą CAM-S, czas trwania snu nocnego (w godzinach), liczba przebudzeń w nocy i jakość snu (kwestionariusz snu Richarda Campbella) zostaną porównane między grupami leczenia przy użyciu uogólnionych liniowych modeli efektów mieszanych (GLMM). Ciągłe wyniki o rozkładzie normalnym będą wykorzystywać normalny losowy wynik z funkcją identyfikowania łącza; wyniki zliczania (np. liczba przebudzeń) będą wykorzystywać zmienną losową Poissona z funkcją log link. Dla każdego modelu głównymi zmiennymi niezależnymi będą randomizowana grupa leczona i zmienne stratyfikacyjne randomizacji. Czas oceny (dzień oceny, od dnia 0 do dnia 14) będzie traktowany jako zmienne wskaźnikowe. Główny efekt leczenia pozwoli oszacować średnią wyniku wśród grup leczenia w okresie leczenia. Termin interakcji leczenia z dnia na dzień zostanie wykorzystany do oszacowania średnich grup leczenia (z SE i przedziałami ufności) na dzień interwencji.

-Analiza środków bezpieczeństwa: Liczby i odsetki zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych zostaną zestawione w tabeli krzyżowej i podsumowane opisowo według grup leczenia. Nie zostanie przeprowadzona żadna formalna analiza statystyczna.

- Populacje do analizy: Pełny zestaw danych do analizy będzie oparty na zasadzie zamiaru leczenia (ITT) i będzie obejmował wszystkich uczestników badania, którzy zostali losowo przydzieleni do dowolnej z 3 grup terapeutycznych. Analiza będzie oparta na pierwotnej interwencji, niezależnie od faktycznie otrzymanej interwencji.