RCT: Trazodona vs Quetiapina vs Placebo para tratamento de delírio na UTI (TraQ) (TraQ)

Este é um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, unicêntrico, comparando trazodona, quetiapina e placebo para o tratamento de delirium em UTI em pacientes adultos internados na UTI cirúrgica do Keck Hospital da University of Southern California.

O objetivo deste estudo é determinar a eficácia de vários medicamentos (trazodona, quetiapina e placebo) usados ​​para o tratamento de delirium na UTI e seus efeitos nos resultados dos pacientes. Uma vez que a incidência de delirium na UTI é alta e tem profundas ramificações negativas na sobrevida, nos resultados de longo prazo, na função cognitiva, além de sobrecarregar os recursos e custos do sistema de saúde, estratégias eficazes de tratamento do delirium são desesperadamente necessárias. A trazodona é um medicamento promissor no tratamento do delirium, mas atualmente não há literatura suficiente para recomendar seu uso rotineiro. O principal objetivo dos investigadores é determinar se a trazodona é uma opção de tratamento eficaz e segura para o manejo do delirium na UTI e se resulta em menor duração do delirium e melhores resultados em comparação com os participantes que receberam quetiapina e placebo.

Triagem de assunto:

Todos os pacientes serão selecionados para elegibilidade do estudo diariamente nas rodadas durante o período do estudo. Aos pacientes elegíveis para o estudo será solicitado consentimento informado por escrito (assinado pelo paciente ou pelo tomador de decisão substituto) após a admissão (mesmo que o paciente não tenha delirium) ou em qualquer momento durante o curso na UTI (o paciente pode ou pode não ter um diagnóstico de delirium no momento do consentimento).

Os enfermeiros da UTI avaliarão todos os pacientes quanto a delirium pelo menos a cada 12 horas, usando a ferramenta CAM-ICU , de acordo com o padrão de atendimento na UTI cirúrgica (ou seja, essa avaliação seria realizada independentemente do estudo).

Os pacientes com consentimento informado por escrito, com diagnóstico de delirium (CAM-ICU positivo) que requer intervenção farmacológica conforme determinado pelo intensivista assistente, e atendem a todos os critérios de inclusão e não têm critérios de exclusão, serão randomizados para receber trazodona, quetiapina, ou placebo.

Esquema de estratificação/randomização: Os pacientes incluídos no estudo, que atendem aos critérios de inclusão de randomização e não têm critérios de exclusão, e requerem uma intervenção medicamentosa para o tratamento de delirium na UTI, conforme determinado pelo médico assistente da UTI, serão randomizados para um dos três braços de estudo: 1. Trazodona; 2. Quetiapina ou; 3. placebo.

Os pacientes inscritos serão randomizados em uma proporção de 1:1:1 para os grupos Trazodona, Quetiapina ou placebo. A randomização será estratificada por idade (< vs. ≥65) e gravidade do delirium e ocorrerá em blocos, com o tamanho do bloco não revelado aos investigadores. Um estatístico independente do Instituto de Ciências Clínicas e Translacionais da USC (CTSI) irá gerar uma lista de randomização e importá-la para o REDCap antes do início do estudo. Após a confirmação do consentimento informado, elegibilidade do estudo e conclusão da avaliação inicial, o paciente será randomizado para um dos braços do estudo usando o módulo de randomização REDCap.

Após a randomização, uma notificação automática por e-mail será enviada ao farmacêutico não cego (que não faz parte da equipe do estudo), que acessa com segurança o módulo de randomização no REDCap e preparará frascos de suplementos numerados de acordo com a lista de randomização. O farmacêutico atribuirá e dispensará o medicamento à enfermeira da UTI que está administrando o medicamento (e não tem conhecimento do medicamento). O restante da equipe do estudo (PIs, co-PIs, assistentes de pesquisa, enfermeiras da UTI) não saberá sobre a terapia recebida e também não saberá sobre o processo de randomização e alocação no REDCap, pois os arquivos de alocação e randomização serão ser cegado e mantido em segurança sob proteção de senha pelo farmacêutico independente. Os pacientes não saberão qual medicamento do estudo estão recebendo. A USC Plaza Pharmacy preparará os medicamentos e embalagens do estudo antes do início do estudo.

Administração da Medicação do Estudo:

Haverá um método padronizado delineando como começar a administrar a medicação do estudo e como ajustar a dose e a frequência conforme necessário. Além disso, haverá um protocolo de redução gradual padronizado, para que haja consistência entre todos os participantes. Além disso, haverá um protocolo de medicação de resgate padronizado em vigor, caso os pacientes estejam recebendo placebo ou apresentem delírio apesar da intervenção.

Estatísticas/Plano de Análise:

-Determinação do tamanho da amostra: como este é um estudo piloto, estima-se que um tamanho total de amostra de 30 (10 por grupo de tratamento) durante um período de inscrição de 1 ano seja recrutado com base na viabilidade. Como o objetivo principal deste estudo piloto é identificar um sinal para a eficácia do tratamento, as considerações sobre o tamanho da amostra são baseadas na precisão (ou seja, intervalo de confiança de 95%) com a qual os principais parâmetros do estudo podem ser estimados.

-Estatísticas descritivas de linha de base: As características de linha de base da população de estudo serão apresentadas por grupo de tratamento usando métodos estatísticos descritivos convencionais, incluindo proporções para variáveis ​​categóricas e médias e desvios padrão ou medianas e intervalos interquartis para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado com base na distribuição de dados. As comparações das variáveis ​​basais serão realizadas entre os grupos de tratamento por Análise de Variância (ANOVA) de uma via para variáveis ​​contínuas e qui-quadrado ou testes exatos de Fisher para variáveis ​​categóricas, conforme apropriado. Se uma diferença estatisticamente significativa for encontrada (p<0,05) nos modelos ANOVA, as comparações de tratamentos pareados serão realizadas usando o ajuste de comparação múltipla de Tukey. As suposições do modelo ANOVA serão testadas, incluindo 1) normalidade dos resíduos do modelo, 2) homogeneidade da variância e 3) independência das observações e, se não atendidas, o teste não paramétrico equivalente de Kruskal-Wallis será usado.

-Análise dos endpoints primários: O desfecho primário é a duração do delirium na UTI medida em dias. As diferenças na duração do delirium entre os grupos de tratamento serão analisadas por regressão de Poisson ou regressão binomial negativa se houver evidência de superdispersão. Pacientes com episódios de delirium com duração inferior a um dia serão classificados como zero dias. Todos os modelos incluirão o grupo randomizado e as variáveis ​​de estratificação da randomização como variáveis ​​independentes. Os coeficientes do modelo para cada grupo de tratamento serão exponenciados para fornecer a razão de taxa estimada de cada comparação de tratamento, com intervalos de confiança de 95%. O grupo de referência para comparações de grupos de tratamento será o grupo placebo (isto é, comparando trazodona com placebo e quetiapina com placebo). A comparação par a par da trazodona com a quetiapina também será realizada.

-Análise de desfechos secundários: Os desfechos secundários binários incluem a proporção de pacientes com mortalidade intra-hospitalar, mortalidade em 28 dias, que apresentam complicações e que usam medicamentos de resgate. A proporção em cada grupo de tratamento será comparada univariadamente pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher e em um modelo multivariado por regressão logística binária.

Desfechos secundários adicionais incluem o tempo de permanência no hospital, tempo de permanência na UTI e duração da ventilação mecânica (se aplicável). Esses desfechos serão analisados ​​conforme descrito na "análise do desfecho primário".

Os resultados do estudo medidos diariamente (gravidade do delirium medido pelo CAM-S, duração do sono noturno (horas), número de vezes que acordou à noite e qualidade do sono (Richards Campbell Sleep Questionnaire) serão comparados entre os grupos de tratamento usando modelos de efeitos mistos lineares generalizados (GLMM). Os resultados contínuos normalmente distribuídos usarão um resultado aleatório normal com uma função de ligação de identificação; resultados de contagem (por exemplo, número de vezes acordado) usará uma variável aleatória de Poisson com uma função de link de log. Para cada modelo, as variáveis ​​independentes primárias serão grupo de tratamento randomizado e variáveis ​​de estratificação de randomização. O tempo de avaliação (dia da avaliação, do dia 0 ao 14) será tratado como variável indicadora. O efeito principal do tratamento estimará a média do resultado entre os grupos de tratamento durante o período de tratamento. Um termo de interação de tratamento por dia será usado para estimar as médias do grupo de tratamento (com SEs e intervalos de confiança) por dia de intervenção.

-Análise das medidas de segurança: Números e porcentagens de eventos adversos e eventos adversos graves serão cruzados e resumidos descritivamente por grupo de tratamento. Nenhuma análise estatística formal será realizada.

- Populações para análise: O conjunto de dados de análise completo será baseado em um princípio de intenção de tratar (ITT) e será composto por todos os participantes do estudo que foram randomizados para qualquer um dos 3 grupos de tratamento. A análise será baseada na intervenção original, independentemente da intervenção real recebida.