RCT: Trazodon vs Quetiapin vs Placebo til behandling af ICU Delirium (TraQ) (TraQ)

Dette er et enkeltcenter, dobbeltblind randomiseret, placebokontrolleret pilotforsøg, der sammenligner trazodon, quetiapin og placebo til behandling af ICU delirium hos voksne patienter indlagt på den kirurgiske ICU på Keck Hospital ved University of Southern California.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​adskillige lægemidler (trazodon, quetiapin og placebo), der anvendes til behandling af ICU delirium, og deres virkninger på patientresultater. Da forekomsten af ​​ICU delirium er høj og har dybtgående negative konsekvenser for overlevelse, langsigtede resultater, kognitiv funktion, ud over at lægge en stor byrde på sundhedssystemets ressourcer og omkostninger, er der desperat behov for effektive deliriebehandlingsstrategier. Trazodon er en medicin, der lover i deliriumbehandling, men der er i øjeblikket ikke tilstrækkelig litteratur til at anbefale dets rutinemæssige brug. Efterforskernes hovedformål er at afgøre, om trazodon er en effektiv og sikker behandlingsmulighed til behandling af ICU-delirium, og om det resulterer i kortere deliriumsvarighed og forbedrede resultater sammenlignet med deltagere, der får quetiapin og placebo.

Emnescreening:

Alle patienter vil blive screenet for undersøgelsesberettigelse dagligt på runder i hele undersøgelsesperioden. Patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke (underskrevet af enten patienten eller den stedfortrædende beslutningstager) efter indlæggelse (selvom patienten ikke har delirium), eller på et hvilket som helst tidspunkt under intensivafdelingen (patienten kan eller kan evt. ikke har en deliriumdiagnose på tidspunktet for samtykke).

ICU-sygeplejersker vil vurdere alle patienter for delirium mindst hver 12. time ved hjælp af CAM-ICU-værktøjet i overensstemmelse med standarden for pleje på den kirurgiske ICU (dvs. denne vurdering vil blive udført uanset undersøgelsen).

Patienter, der har skriftligt informeret samtykke, har en diagnose af delirium (CAM-ICU positiv), der kræver farmakologisk intervention som bestemt af den behandlende intensivist, og som opfylder alle inklusionskriterier og ikke har nogen eksklusionskriterier, vil blive randomiseret til at modtage enten trazodon, quetiapin, eller placebo.

Stratificerings-/Randomiseringsskema: Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, opfylder randomiseringsinklusionskriterier og ikke har nogen eksklusionskriterier, og som kræver en medicinindsats til behandling af ICU delirium, som bestemt af den behandlende ICU-læge, vil blive randomiseret til en af tre undersøgelsesarme: 1. Trazodon; 2. Quetiapin eller; 3. placebo.

Tilmeldte patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1:1 til Trazodon-, Quetiapin- eller placebogrupperne. Randomisering vil blive stratificeret efter alder (< vs. ≥65) og deliriums sværhedsgrad og forekommer i blokke, hvor blokstørrelsen ikke afsløres for efterforskerne. En uafhængig statistiker fra USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) vil generere en randomiseringsliste og importere den til REDCap før studiestart. Efter bekræftelse af informeret samtykke, berettigelse til forsøg og afslutning af baseline-vurderingen, vil patienten blive randomiseret til en af ​​undersøgelsesarmene ved hjælp af REDCap-randomiseringsmodulet.

Ved randomisering vil en automatiseret e-mail-meddelelse blive sendt til den ikke-blindede farmaceut (som ikke er en del af undersøgelsesteamet), som sikkert får adgang til randomiseringsmodulet på REDCap og vil forberede nummererede supplementsflasker i henhold til randomiseringslisten. Apotekeren vil tildele og dispensere lægemidlet til intensivsygeplejersken, der administrerer lægemidlet (og er blindet for medicinen). Resten af ​​undersøgelsesteamet (PI'er, co-PI'er, forskningsassistenter, ICU-sygeplejersker) vil blive blindet over for den terapi, der modtages, og de vil også blive blindet over for randomiserings- og allokeringsprocessen på REDCap, da allokerings- og randomiseringsfilerne vil være blændet og sikkert opbevaret under adgangskodebeskyttelse af den uafhængige apoteker. Patienterne vil ikke vide, hvilken undersøgelsesmedicin de får. USC Plaza Pharmacy vil forberede undersøgelsesmedicinen og emballagen før studiestart.

Undersøgelse af medicinadministration:

Der vil være en standardiseret metode, der afgrænser, hvordan man begynder at dosere undersøgelsesmedicinen, og hvordan man justerer dosis og frekvens efter behov. Derudover vil der være standardiseret taperingsprotokol, så der er konsistens blandt alle deltagere. Endvidere vil der være en standardiseret redningsmedicinprotokol på plads, hvis patienter, der får placebo, eller som har gennembrudt delirium trods indgreb.

Statistik/analyseplan:

- Bestemmelse af stikprøvestørrelse: Da dette er et pilotstudie, estimeres en samlet stikprøvestørrelse på 30 (10 pr. behandlingsgruppe) over en tilmeldingsperiode på 1 år at blive rekrutteret baseret på gennemførlighed. Da det primære mål med denne pilotundersøgelse er at identificere et signal for behandlingseffektivitet, er prøvestørrelsesovervejelser baseret på den præcision (dvs. 95 % konfidensinterval), med hvilken de vigtigste forsøgsparametre kan estimeres.

-Baseline deskriptiv statistik: Baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen vil blive præsenteret efter behandlingsgruppe ved hjælp af konventionelle deskriptive statistiske metoder, herunder proportioner for kategoriske variabler og middelværdier og standardafvigelser eller medianer og interkvartilintervaller for kontinuerte variable, alt efter hvad der er relevant baseret på datafordelingen. Sammenligninger af baseline-variabler vil blive udført mellem behandlingsgrupper ved en-vejs variansanalyse (ANOVA) for kontinuerte variable og chi-kvadrat eller Fishers eksakte test for kategoriske variable, alt efter hvad der er relevant. Hvis der findes en statistisk signifikant forskel (p<0,05) i ANOVA-modellerne, vil parvise behandlingssammenligninger blive udført ved hjælp af Tukeys multiple sammenligningsjustering. Antagelser for ANOVA-modellen vil blive testet, herunder 1) normalitet af modelresidualer, 2) varianshomogenitet og 3) uafhængighed af observationer, og hvis den ikke er opfyldt, vil den ikke-parametriske ækvivalente Kruskal-Wallis-test blive brugt.

-Analyse af primære endepunkter: Det primære resultat er varigheden af ​​ICU delirium målt i dage. Forskelle i varigheden af ​​delirium mellem behandlingsgrupper vil blive analyseret ved Poisson-regression eller negativ binomial regression, hvis der er tegn på overdispersion. Patienter med deliriumsepisoder, der varer mindre end én dag, vil blive klassificeret som nul dage. Alle modeller vil inkludere de randomiserede gruppe- og randomiseringsstratifikationsvariabler som uafhængige variable. Modelkoefficienter for hver behandlingsgruppe vil blive eksponentieret for at give det estimerede rateforhold for hver behandlingssammenligning med 95 % konfidensintervaller. Referencegruppen for behandlingsgruppesammenligninger vil være placebogruppen (dvs. sammenligning af trazodon med placebo og quetiapin med placebo). Den parvise sammenligning mellem trazodon og quetiapin vil også blive udført.

-Analyse af sekundære endepunkter: Binære sekundære endepunkter omfatter andelen af ​​patienter med dødelighed på hospitalet, 28 dages dødelighed, som oplever komplikationer, og som bruger redningsmedicin. Andelen i hver behandlingsgruppe vil blive sammenlignet univariat ved chi-kvadrat eller Fishers eksakte test og i en multivariabel model ved binær logistisk regression.

Yderligere sekundære endepunkter inkluderer længden af ​​hospitalsophold, længden af ​​ICU-ophold og varigheden af ​​mekanisk ventilation (hvis relevant). Disse resultater vil blive analyseret som beskrevet i "analysen af ​​primært endepunkt".

Forsøgsresultater, der måles dagligt (deliriums sværhedsgrad målt ved CAM-S, natlig søvnvarighed (timer), antal gange vågnet om natten og søvnkvalitet (Richards Campbell Sleep Questionnaire) vil blive sammenlignet blandt behandlingsgrupper ved hjælp af generaliserede lineære blandede effekter modeller (GLMM'er). Normalt fordelte kontinuerlige udfald vil bruge et normalt tilfældigt udfald med en identifikationslinkfunktion; tælle resultater (f.eks. antal gange vækket) vil bruge en Poisson tilfældig variabel med en log link funktion. For hver model vil de primære uafhængige variable være randomiserede behandlingsgruppe- og randomiseringsstratifikationsvariabler. Evalueringstidspunkt (vurderingsdag, fra dag 0 til 14) vil blive behandlet som indikatorvariable. Hovedeffekten af ​​behandlingen vil estimere gennemsnittet af resultatet blandt behandlingsgrupperne over behandlingsperioden. En interaktionsterm for behandling-for-dag vil blive brugt til at estimere behandlingsgruppens gennemsnit (med SE'er og konfidensintervaller) efter interventionsdag.

-Analyse af sikkerhedsforanstaltninger: Antal og procentdel af uønskede hændelser og alvorlige hændelser vil blive krydstabuleret og opsummeret beskrivende efter behandlingsgruppe. Der vil ikke blive udført nogen formel statistisk analyse.

-Populationer til analyse: Det fulde analysedatasæt vil være baseret på et intention-to-treat (ITT) princip og vil bestå af alle undersøgelsesdeltagere, der er blevet randomiseret til en af ​​de 3 behandlingsgrupper. Analyse vil være baseret på den oprindelige intervention, uanset den faktiske modtagne intervention.