РКИ: тразодон, кветиапин и плацебо для лечения делирия в отделении интенсивной терапии (TraQ) (TraQ)

Это одноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование, в котором сравнивали тразодон, кветиапин и плацебо для лечения делирия в отделении интенсивной терапии у взрослых пациентов, поступивших в хирургическое отделение интенсивной терапии в больнице Кек Университета Южной Калифорнии.

Целью данного исследования является определение эффективности нескольких препаратов (тразодон, кветиапин и плацебо), используемых для лечения делирия в отделении интенсивной терапии, и их влияние на результаты лечения пациентов. Поскольку частота делирия в отделении интенсивной терапии высока и имеет серьезные негативные последствия для выживаемости, долгосрочных результатов, когнитивной функции, помимо того, что это ложится тяжелым бременем на ресурсы и затраты системы здравоохранения, крайне необходимы эффективные стратегии лечения делирия. Тразодон — это лекарство, перспективное для лечения делирия, но в настоящее время недостаточно литературы, чтобы рекомендовать его рутинное применение. Основная цель исследователей — определить, является ли тразодон эффективным и безопасным вариантом лечения делирия в отделении интенсивной терапии, приводит ли он к сокращению продолжительности делирия и улучшению результатов по сравнению с участниками, получавшими кветиапин и плацебо.

Предметный скрининг:

Все пациенты будут ежедневно проверяться на предмет соответствия критериям участия в исследовании в течение всего периода исследования. Пациентам, имеющим право на участие в исследовании, будет предложено дать письменное информированное согласие (подписанное либо пациентом, либо лицом, принимающим решение) после госпитализации (даже если у пациента нет делирия) или в любой момент в течение курса ОИТ (пациент может или может не иметь диагноза делирий на момент согласия).

Медсестры отделения интенсивной терапии будут оценивать всех пациентов на наличие делирия по крайней мере каждые 12 часов, используя инструмент CAM-ICU, в соответствии со стандартом оказания помощи в хирургическом отделении интенсивной терапии (то есть эта оценка будет проводиться независимо от исследования).

Пациенты, которые дали письменное информированное согласие, имеют диагноз делирия (положительный результат CAM-ICU), который требует фармакологического вмешательства по решению лечащего врача-реаниматолога, и соответствуют всем критериям включения и не имеют критериев исключения, будут рандомизированы для получения либо тразодона, кветиапина, или плацебо.

Схема стратификации/рандомизации. Пациенты, включенные в исследование, отвечающие критериям включения в рандомизацию и не имеющие критериев исключения и нуждающиеся в медикаментозном вмешательстве для лечения делирия в отделении интенсивной терапии по решению лечащего врача отделения интенсивной терапии, будут рандомизированы в одну из три группы исследования: 1. Тразодон; 2. Кветиапин или; 3. плацебо.

Зарегистрированные пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы тразодона, кветиапина или плацебо. Рандомизация будет стратифицирована по возрасту (< против ≥65) и степени тяжести делирия и будет происходить в блоках, при этом размер блока не раскрывается исследователям. Независимый статистик из Института клинических и трансляционных исследований Университета Южной Калифорнии (CTSI) создаст список рандомизации и импортирует его в REDCap до начала исследования. После подтверждения информированного согласия, приемлемости для исследования и завершения исходной оценки пациент будет рандомизирован в одну из групп исследования с использованием модуля рандомизации REDCap.

После рандомизации автоматическое уведомление по электронной почте будет отправлено незаслепленному фармацевту (который не является частью исследовательской группы), который безопасно получит доступ к модулю рандомизации на REDCap и подготовит пронумерованные флаконы с добавками в соответствии со списком рандомизации. Фармацевт назначит и выдаст лекарство медсестре отделения интенсивной терапии, которая вводит лекарство (и не знает о лекарстве). Остальная часть исследовательской группы (PI, co-PI, ассистенты-исследователи, медсестры отделения интенсивной терапии) не будут осведомлены о получаемой терапии, а также о процессе рандомизации и распределения в REDCap, поскольку файлы распределения и рандомизации будут быть ослепленным и надежно защищенным паролем независимым фармацевтом. Пациенты не будут знать, какой исследуемый препарат они получают. USC Plaza Pharmacy подготовит исследуемые лекарства и упаковку до начала исследования.

Введение исследуемого препарата:

Будет стандартизированный метод, описывающий, как начать дозирование исследуемого препарата и как корректировать дозу и частоту по мере необходимости. Кроме того, будет стандартизирован протокол постепенного снижения дозы, чтобы все участники были едины. Кроме того, будет действовать стандартизированный протокол неотложной помощи на случай, если пациенты, получающие плацебо, или у которых прорвется делирий, несмотря на вмешательство.

План статистики/анализа:

-Определение размера выборки: поскольку это пилотное исследование, общий размер выборки составляет 30 человек (10 на группу лечения) в течение периода регистрации в 1 год. Поскольку основной целью этого экспериментального исследования является определение сигнала эффективности лечения, соображения о размере выборки основаны на точности (т. е. 95% доверительный интервал), с которой можно оценить ключевые параметры исследования.

- Исходная описательная статистика: исходные характеристики исследуемой популяции будут представлены по группам лечения с использованием обычных методов описательной статистики, включая пропорции для категориальных переменных и средних значений, а также стандартные отклонения или медианы и межквартильные диапазоны для непрерывных переменных, в зависимости от ситуации, на основе распределения данных. Сравнение исходных переменных будет проводиться между группами лечения с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных, в зависимости от ситуации. Если обнаруживается статистически значимое различие (p<0,05) в моделях ANOVA, парные сравнения лечения будут выполняться с использованием корректировки множественного сравнения Тьюки. Предположения модели ANOVA будут проверены, включая 1) нормальность остатков модели, 2) однородность дисперсии и 3) независимость наблюдений, и, если они не выполняются, будет использоваться непараметрический эквивалентный тест Крускала-Уоллиса.

-Анализ первичных конечных точек: первичным результатом является продолжительность делирия в отделении интенсивной терапии, измеряемая в днях. Различия в продолжительности делирия между группами лечения будут проанализированы с помощью регрессии Пуассона или отрицательной биномиальной регрессии, если есть признаки чрезмерной дисперсии. Пациенты с эпизодами делирия продолжительностью менее одного дня будут классифицированы как нулевые дни. Все модели будут включать переменные рандомизированной группы и рандомизированной стратификации в качестве независимых переменных. Коэффициенты модели для каждой лечебной группы будут возведены в степень, чтобы получить оценочное соотношение частот для каждого сравнения лечебных мероприятий с доверительными интервалами 95%. Референтной группой для сравнения групп лечения будет группа плацебо (т. е. сравнение тразодона с плацебо и кветиапина с плацебо). Также будет проведено попарное сравнение тразодона с кветиапином.

-Анализ вторичных конечных точек: Бинарные вторичные конечные точки включают долю пациентов с внутрибольничной смертностью, 28-дневной смертностью, у которых возникают осложнения и которые используют препараты для неотложной помощи. Доля в каждой лечебной группе будет сравниваться одномерно с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, а в модели с несколькими переменными - с помощью бинарной логистической регрессии.

Дополнительные вторичные конечные точки включают продолжительность пребывания в больнице, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и продолжительность искусственной вентиляции легких (если применимо). Эти результаты будут проанализированы, как описано в разделе «Анализ первичной конечной точки».

Результаты испытаний, которые измеряются ежедневно (тяжесть делирия, измеряемая с помощью CAM-S, продолжительность ночного сна (часы), количество раз пробуждения ночью и качество сна (опросник Ричарда Кэмпбелла сна), будут сравниваться между группами лечения с использованием обобщенных линейных моделей смешанных эффектов. (GLMM). Нормально распределенные непрерывные результаты будут использовать нормальный случайный результат с функцией идентификации связи; подсчет результатов (например, количество раз пробуждения) будет использовать случайную переменную Пуассона с функцией связи журнала. Для каждой модели первичными независимыми переменными будут рандомизированная группа лечения и переменные стратификации рандомизации. Время оценки (день оценки, с 0 по 14 день) будет рассматриваться как индикаторная переменная. Основной эффект лечения будет оценивать среднее значение результата среди групп лечения за период лечения. Период взаимодействия лечения по дням будет использоваться для оценки средних значений группы лечения (с SE и доверительными интервалами) по дням вмешательства.

-Анализ мер безопасности: количество и процент нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений будут сведены в перекрестные таблицы и описательно суммированы по группам лечения. Официальный статистический анализ проводиться не будет.

- Популяции для анализа: полный набор данных анализа будет основан на принципе намерения лечить (ITT) и будет состоять из всех участников исследования, которые были рандомизированы в любую из 3 групп лечения. Анализ будет основываться на первоначальном вмешательстве, независимо от фактического полученного вмешательства.