RCT: Trazodon vs. Quetiapin vs. Placebo zur Behandlung des Delirs auf der Intensivstation (TraQ) (TraQ)

Dies ist eine monozentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie zum Vergleich von Trazodon, Quetiapin und Placebo zur Behandlung von Delirium auf der Intensivstation bei erwachsenen Patienten, die auf der chirurgischen Intensivstation des Keck Hospital der University of Southern California aufgenommen wurden.

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit mehrerer Medikamente (Trazodon, Quetiapin und Placebo), die zur Behandlung von Delir auf der Intensivstation verwendet werden, und ihre Auswirkungen auf die Patientenergebnisse zu bestimmen. Da das Delir auf der Intensivstation häufig vorkommt und tiefgreifende negative Auswirkungen auf das Überleben, die Langzeitergebnisse und die kognitive Funktion hat und darüber hinaus die Ressourcen und Kosten des Gesundheitssystems stark belastet, werden wirksame Behandlungsstrategien für das Delir dringend benötigt. Trazodon ist ein Medikament, das bei der Delirbehandlung vielversprechend ist, aber es gibt derzeit nicht genügend Literatur, um seine routinemäßige Anwendung zu empfehlen. Das Hauptziel der Prüfärzte besteht darin, festzustellen, ob Trazodon eine wirksame und sichere Behandlungsoption für die Behandlung von Delirien auf der Intensivstation ist und ob es im Vergleich zu Teilnehmern, die Quetiapin und Placebo erhalten, zu einer kürzeren Deliriumsdauer und besseren Ergebnissen führt.

Themenscreening:

Alle Patienten werden während des gesamten Studienzeitraums täglich in Runden auf ihre Eignung für die Studie untersucht. Patienten, die für die Studie in Frage kommen, werden nach der Aufnahme (selbst wenn der Patient kein Delirium hat) oder zu jedem Zeitpunkt während des ICU-Kurses (der Patient kann oder kann keine Delir-Diagnose zum Zeitpunkt der Einwilligung).

Die Krankenschwestern der Intensivstation werden alle Patienten mindestens alle 12 Stunden mit dem CAM-ICU-Tool auf Delirium in Übereinstimmung mit dem Pflegestandard auf der chirurgischen Intensivstation untersuchen (d. h. diese Bewertung würde unabhängig von der Studie durchgeführt).

Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung haben, eine Delir-Diagnose haben (CAM-ICU-positiv), die eine pharmakologische Intervention erfordert, wie vom behandelnden Intensivarzt festgelegt, und alle Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien haben, werden randomisiert, um entweder Trazodon, Quetiapin, oder Placebos.

Stratifizierungs-/Randomisierungsschema: Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, die Randomisierungs-Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien haben und eine medikamentöse Intervention zur Behandlung des Delirs auf der Intensivstation benötigen, wie vom behandelnden Arzt der Intensivstation festgelegt, werden randomisiert einer von drei Studienarme: 1. Trazodon; 2. Quetiapin oder; 3. Placebo.

Eingeschriebene Patienten werden im Verhältnis 1:1:1 in die Trazodon-, Quetiapin- oder Placebo-Gruppen randomisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Alter (< vs. ≥ 65) und Schweregrad des Delirs und erfolgt in Blöcken, wobei die Blockgröße den Prüfärzten nicht mitgeteilt wird. Ein unabhängiger Statistiker des USC Clinical and Translational Science Institute (CTSI) erstellt eine Randomisierungsliste und importiert sie vor Beginn der Studie in REDCap. Nach Bestätigung der Einverständniserklärung, Eignung für die Studie und Abschluss der Ausgangsbewertung wird der Patient mithilfe des REDCap-Randomisierungsmoduls einem der Studienarme zugeteilt.

Nach der Randomisierung wird eine automatische E-Mail-Benachrichtigung an den unverblindeten Apotheker (der nicht Teil des Studienteams ist) gesendet, der sicher auf das Randomisierungsmodul auf REDCap zugreift und nummerierte Ergänzungsflaschen gemäß der Randomisierungsliste vorbereitet. Der Apotheker weist das Medikament der Intensivpflegekraft zu und gibt sie an diese ab, die das Medikament verabreicht (und für das Medikament blind ist). Der Rest des Studienteams (PIs, Co-PIs, Forschungsassistenten, Krankenschwestern auf der Intensivstation) ist gegenüber der erhaltenen Therapie und dem Randomisierungs- und Zuweisungsprozess auf REDCap sowie den Zuweisungs- und Randomisierungsakten verblindet vom unabhängigen Apotheker geblendet und sicher unter Passwortschutz aufbewahrt werden. Die Patienten wissen nicht, welche Studienmedikation sie erhalten. Die USC Plaza Pharmacy bereitet die Studienmedikation und -verpackung vor Beginn der Studie vor.

Verabreichung von Studienmedikamenten:

Es wird eine standardisierte Methode geben, die beschreibt, wie man mit der Dosierung der Studienmedikation beginnt und wie man die Dosis und Häufigkeit nach Bedarf anpasst. Darüber hinaus wird es ein standardisiertes Tapering-Protokoll geben, so dass alle Teilnehmer konsistent sind. Darüber hinaus wird es ein standardisiertes Notfallmedikationsprotokoll geben, falls Patienten, die ein Placebo erhalten, oder trotz Intervention aus dem Delirium ausbrechen.

Statistik/Analyseplan:

-Bestimmung der Stichprobengröße: Da es sich um eine Pilotstudie handelt, wird basierend auf der Machbarkeit eine Gesamtstichprobengröße von 30 (10 pro Behandlungsgruppe) über einen Einschreibungszeitraum von 1 Jahr rekrutiert. Da das primäre Ziel dieser Pilotstudie darin besteht, ein Signal für die Wirksamkeit der Behandlung zu identifizieren, basieren Überlegungen zur Stichprobengröße auf der Präzision (d. h. 95 % Konfidenzintervall), mit der wichtige Versuchsparameter geschätzt werden können.

-Beschreibende Statistik zu Studienbeginn: Die Eigenschaften der Studienpopulation zu Studienbeginn werden nach Behandlungsgruppe unter Verwendung herkömmlicher Methoden der deskriptiven Statistik dargestellt, einschließlich Anteilen für kategoriale Variablen und Mittelwerte und Standardabweichungen oder Mediane und Interquartilbereiche für kontinuierliche Variablen, je nach Bedarf basierend auf der Datenverteilung. Vergleiche von Ausgangsvariablen werden zwischen den Behandlungsgruppen durch einfache Varianzanalyse (ANOVA) für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat- oder exakte Fisher-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt, je nach Bedarf. Wenn ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05) in den ANOVA-Modellen gefunden wird, werden paarweise Behandlungsvergleiche unter Verwendung von Tukeys multipler Vergleichsanpassung durchgeführt. Annahmen des ANOVA-Modells werden getestet, einschließlich 1) Normalität der Modellresiduen, 2) Homogenität der Varianz und 3) Unabhängigkeit von Beobachtungen, und wenn sie nicht erfüllt werden, wird der nichtparametrische äquivalente Kruskal-Wallis-Test verwendet.

-Analyse der primären Endpunkte: Das primäre Ergebnis ist die Dauer des Delirs auf der Intensivstation, gemessen in Tagen. Unterschiede in der Dauer des Delirs zwischen den Behandlungsgruppen werden durch Poisson-Regression oder negative binomiale Regression analysiert, wenn es Hinweise auf eine Überstreuung gibt. Patienten mit Delir-Episoden, die weniger als einen Tag andauern, werden als null Tage klassifiziert. Alle Modelle werden die randomisierten Gruppen- und Randomisierungsstratifizierungsvariablen als unabhängige Variablen enthalten. Die Modellkoeffizienten für jede Behandlungsgruppe werden potenziert, um das geschätzte Ratenverhältnis jedes Behandlungsvergleichs mit 95 %-Konfidenzintervallen zu erhalten. Die Referenzgruppe für Behandlungsgruppenvergleiche ist die Placebogruppe (d. h. Vergleich von Trazodon mit Placebo und Quetiapin mit Placebo). Der paarweise Vergleich von Trazodon zu Quetiapin wird ebenfalls durchgeführt.

-Analyse der sekundären Endpunkte: Zu den binären sekundären Endpunkten gehören der Anteil der Patienten mit Krankenhausmortalität, 28-Tage-Mortalität, bei denen Komplikationen auftreten und die Notfallmedikamente verwenden. Der Anteil in jeder Behandlungsgruppe wird univariat durch den Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Test und in einem multivariablen Modell durch binäre logistische Regression verglichen.

Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassen die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Dauer der mechanischen Beatmung (falls zutreffend). Diese Ergebnisse werden wie in der „Analyse des primären Endpunkts“ beschrieben analysiert.

Täglich gemessene Studienergebnisse (Schweregrad des Deliriums, gemessen durch CAM-S, nächtliche Schlafdauer (Stunden), Anzahl der nächtlichen Aufwachzeiten und Schlafqualität (Richards Campbell Sleep Questionnaire) werden unter den Behandlungsgruppen unter Verwendung von verallgemeinerten linearen Mischeffektmodellen verglichen (GLMMs). Normalverteilte kontinuierliche Ergebnisse verwenden ein normales zufälliges Ergebnis mit einer Funktion zum Identifizieren von Verknüpfungen; Zählergebnisse (z. B. die Anzahl der Weckzeiten) verwenden eine Poisson-Zufallsvariable mit einer Log-Link-Funktion. Für jedes Modell sind die primären unabhängigen Variablen randomisierte Behandlungsgruppen- und Randomisierungsstratifizierungsvariablen. Der Erhebungszeitpunkt (Tag der Erhebung, von Tag 0 bis 14) wird als Indikatorvariable behandelt. Der Haupteffekt der Behandlung wird der Mittelwert des Ergebnisses zwischen den Behandlungsgruppen über den Behandlungszeitraum geschätzt. Ein Interaktionsterm von Behandlung pro Tag wird verwendet, um die Mittelwerte der Behandlungsgruppe (mit SEs und Konfidenzintervallen) nach Interventionstag zu schätzen.

-Analyse der Sicherheitsmaßnahmen: Zahlen und Prozentsätze unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse werden kreuztabelliert und deskriptiv nach Behandlungsgruppen zusammengefasst. Es wird keine formelle statistische Analyse durchgeführt.

-Populationen für die Analyse: Der vollständige Analysedatensatz basiert auf einem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip und umfasst alle Studienteilnehmer, die einer der 3 Behandlungsgruppen randomisiert wurden. Die Analyse basiert auf der ursprünglichen Intervention, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Intervention.