在医院肌注纳曲酮：一项试点研究 (IM-NTX)

I. 假设和具体目标：这项概念验证比较有效性研究旨在在科罗拉多大学医院根据诊断和统计手册 5 (DSM-5) 诊断为酒精使用障碍的住院成人中试行肌肉注射纳曲酮，并检查它在患者和医疗保健提供者中的可接受性和可行性。

研究目标 1：测试招募、入组和随机化住院患者的可行性和可接受性，这些患者年龄在 18 至 65 岁之间，患有酒精使用障碍，以接受院内肌肉注射纳曲酮 (n=30) 与口服纳曲酮 (n =60)，两者都与门诊随访有关。

假设 1：招募率、不良事件以及提供者对干预在其临床实践中的可行性和可接受性的看法等结果将有助于确定未来比较有效性研究的关键经验教训。

研究目标 2：估计随机接受 IM 纳曲酮与口服纳曲酮的参与者的 30 天再入院率加 30 天急诊就诊率。

假设 2：与口服纳曲酮参与者相比，IM 纳曲酮参与者的 30 天再入院率和急诊科就诊率相结合会更低。

研究目标 3：估计随机分配至肌肉注射纳曲酮组与口服纳曲酮组的参与者的 90 天治疗联动率。

假设 3：与口服纳曲酮参与者相比，IM 纳曲酮参与者的 90 天治疗联动率更高。

研究设计和研究方法 研究设计：本研究是在患有酒精使用障碍的住院成人中进行肌注纳曲酮与口服纳曲酮的初步概念验证、开放标签比较有效性试验。 研究结果包括 1) 评估招募、登记和随机分配住院患者接受肌肉注射纳曲酮 (n=30) 或口服纳曲酮 (n=60) 的可行性，以及 2) 评估提供者提供干预的可行性和可接受性. 比较有效性结果包括评估 1) 30 天再入院率和 30 天急诊就诊率和 2) 随机分配至肌注纳曲酮组与口服纳曲酮组的参与者的 90 天治疗联动率。

研究地点：该研究将在科罗拉多大学医院 (UCH) 进行，那里有一个工作日成瘾咨询服务 (ACS)，为酒精使用障碍提供药物辅助治疗，包括纳曲酮，并促进与出院后成瘾的联系关心。

招募：符合条件的参与者将由 ACS 团队成员通过每日审查 ACS 会诊名单，重点关注“酒精”的会诊单，例如酒精戒断、饮酒后遗症、酒精中毒时的创伤、急性脑病，和/或癫痫发作，与酒精戒断有关的震颤性谵妄。 ACS 主治医师将完成常规成瘾医学护理，包括病史采集、进行体检、审查实验室值以及评估和计划的讨论，同时考虑患者的酒精使用目标，例如减少、戒酒、不改变使用、 ETC。 如果患者符合酒精使用障碍的标准，主治 ACS 将考虑使用纳曲酮作为药物辅助治疗。 如果患者表示对纳曲酮感兴趣，主治人员将联系两个成瘾医学团队中未参与患者护理的社会工作者或同伴导航员之一，他们将接近患者询问参与者是否有兴趣参与研究。 如果患者同意，参与者将获得同意并被纳入研究，并将以 2:1 的比例随机分配至口服纳曲酮或肌注纳曲酮。 ACS 团队成员将提醒 ACS 主治医生，谁将在住院期间开具口服纳曲酮处方并在出院时开具 30 天的处方，或者谁将在出院前给予肌注纳曲酮。 如果患者拒绝登记，主治 ACS 将开出 30 天的口服纳曲酮。 如果患者有兴趣接受 IM 纳曲酮，将安排参与者在当地诊所进行后续预约，该诊所在门诊环境中提供这种药物。 无论是否参加研究，所有患者都将获得后续预约，以持续治疗酒精使用障碍。

干预：参与者将按 2:1 的比例随机分配至口服纳曲酮 (n=60)、口服纳曲酮或肌注纳曲酮 (n=30)。 口服纳曲酮是每日一次的药物。 IM 纳曲酮每月给药一次，并注射到臀部组织中。 所有参与者都将被安排在出院后 30 至 90 天内与成瘾治疗提供者或初级保健提供者进行后续预约，除非参与者拒绝预约。

口服纳曲酮的费用包含在大多数保险计划中，包括科罗拉多州医疗补助计划，并且在大多数药店都很容易买到。 对于未投保的患者，ACS 团队将与 Atrium 药房和团队社会工作者合作，以获得药物承保凭证。 当患者无力支付药物共付额或 UCH 的药物费用时，这是通常的药物支付流程。 IM 纳曲酮由 Alkermes 生产。 由于住院的捆绑保险支付，由于缺乏服务和产品的报销，禁止在 UCH（和许多医院）的住院管理中使用 IM 纳曲酮。 鉴于酒精使用障碍住院患者的潜在治疗差距，Alkermes 创建了“医院住院患者免费试用计划”。 该程序允许在医院内肌注纳曲酮，该纳曲酮作为样品免费提供给患者。

在研究注册时，ACS 团队成员将通过成瘾严重程度指数精简版 (ASI-Lite) 提出一系列经过验证的问题，这是一种广泛使用的工具，用于评估与物质使用相关问题的严重程度。 调查问题对患者在各个生活领域的状况进行了可靠和有效的估计，包括 1) 饮酒、2) 医疗健康、3) 就业和 4) 非法活动。 这些措施是从数学上推导出来的，并在多种情况下显示出可靠性和有效性。 将针对基线时与医疗状况和饮酒相关的问题评估和报告综合分数（有关 ASI 问题和综合问题，请参见附录表 1）。 评估将使用 REDCap 调查工具在线完成。 附录，表 1 列出了要问的基线 ASI-Lite 问题。

评估提供者对干预的可行性和可接受性的调查将在研究实施之前、研究中点（注册完成 50% 时）和研究完成时发出。 该调查将发送给 ACS 上的所有提供者（社会工作者、同伴导航员和医生）(n=13)。 调查将在 REDCap 中创建和传播，并将分三波发送，以提高响应率。 该调查将包括 ACS 团队成员可以输入他们对干预的想法和看法并提出任何改进建议的部分。 这些数据将是定性的，与定量调查数据形成对比，并将用于为我们未来的比较有效性试验提供信息。

数据收集工具：REDCap 或通过 Health Data Compass 的电子健康记录 (EHR)。

数据分析方案：

治疗组的基线比较：参与者的特征和基线临床数据将制成表格，IM 与口服纳曲酮组之间的差异将使用 Fisher 精确检验分类变量和 Wilcoxon 秩和检验以及连续变量卡方检验进行评估.

倾向评分治疗加权的逆概率：研究人员将根据倾向评分使用治疗加权的逆概率 (IPTW)，通过确保被随机分配至 IM 纳曲酮 (n=30) 与口服纳曲酮 (n= 60) 将具有可比较的协变量分布。 将从具有IM纳曲酮治疗或口服纳曲酮治疗的二元结果的多变量逻辑回归模型计算倾向得分。 如果变量与 IM 纳洛酮治疗和结果显着相关或仅与结果显着相关，则将包括附录表 1 中所示的变量。 将根据临床判断和双变量统计分析（p 值 < 0.05）评估显着性。 如果模型中包含高度共线的变量，则与 IM 纳洛酮治疗和结果相关的变量将优于仅与结果相关的变量。 如果少数权重由于特别低或特别高的倾向得分而变得特别大且具有影响力，则权重将被稳定以更准确地估计方差。 应用权重后，将在接受 IM 纳曲酮的组和接受口服纳曲酮的组之间比较协变量分布，以确保混杂变量分布在组之间大致平衡。

一旦 IM 纳曲酮和口服纳曲酮组匹配，研究人员将评估比较有效性结果，IM 与口服纳曲酮的 30 天全因住院率 + 30 天急诊就诊率，以及 IM 与口服纳曲酮的 90 天出院后联系率.口服纳曲酮组。 这项试点研究不足以对这些结果进行假设检验。 举例来说，使用 30 名参与者与 60 名参与者对照相比，使用 10% 的试点适当 alpha，仅产生 40% 的能力来检测再入院的 50% 相对差异。36 无论如何，将使用多个评估再入院风险差异逻辑回归评估治疗与 30 天联合再入院率和急诊就诊率之间的关联。 研究人员将使用多元逻辑回归来评估 IM 纳曲酮或口服纳曲酮与 90 天成瘾治疗联系之间的关联。 这些发现将提供参数估计值，可为更大规模有效性试验中的未来样本量计算提供信息。