RPH-104 用于解决和预防秋水仙碱耐药或不耐受的家族性地中海热成人受试者反复发作的疗效和安全性
国际、多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床研究 RPH-104 解决和预防对秋水仙碱耐药或不耐受的家族性地中海热成人受试者反复发作的疗效和安全性
研究概览
详细说明
该研究应招募（随机化）60 名患有家族性地中海热 (FMF) 且对秋水仙碱无效或不耐受的受试者。 考虑到可能在筛选时退出，筛选受试者的数量（签署知情同意书）将约为 84 人。
该研究将包括以下三个阶段：
- 筛选期（最长 12 周）；在整个筛选过程中，将监控受试者以识别“标记”攻击并验证受试者资格。 在筛选期间发作并符合纳入/排除标准的受试者将被纳入治疗期。
双盲随机安慰剂对照治疗期（16周）；
登记的受试者将以 1:1 的比例随机分配到其中一个治疗组：
- RPH-104组按照以下方案接受皮下（SC）注射：第0天160mg，第7天80mg，第14天，此后每2周（q2w）一次；
- 安慰剂组在第 0 天、第 7 天、第 14 天和之后的 q2w 接受匹配的 SC 注射。
将在第 2 次和第 3 次就诊时进行功效评估，随后每 2 周一次，直至第 10 次就诊；安全性评估将在整个研究过程中进行（第 1 次访问 - 第 12 次访问）。 在出现不良事件 (AE) 的情况下，可以在整个研究过程中进行额外的计划外安全访问。 从访问 2 开始，由于怀疑 FMF 攻击的发展，可以执行额外的计划外访问。 在反复发作的情况下，患者应在发作后 2 天内到研究中心进行发作登记。
将在整个治疗期间评估治疗反应（即 FMF“标记”攻击的解决/不存在复发性攻击），同时采用盲法和开放标签的方式对研究产品进行评估。 响应者将以盲法的方式继续使用指定的研究产品（RPH-104 或安慰剂作为单次 SC 2 mL 注射，每两周一次，基于随机分组）进行研究治疗。 在无反应者中，可以进行以下治疗修改：
如果第 2 次访问未解决“标记”攻击 - 治疗组将被揭盲：
- 来自安慰剂组的患者将转为在 SC 注射中使用 RPH-104 进行积极治疗，剂量为 160 mg（单次剂量，第一次注射），然后在发作时 7 天 + 7 天访视时给予 80 mg（具有相应的程序访问 2)，并且在攻击后 7 天访问后的下一次计划访问比最初安排的时间晚 1 周（具有与此访问对应的程序）80 毫克。
- 来自 RPH-104 组的患者将接受计划的 RPH-104 80 mg 给药。
如果在预定的访问中确认 FMF 发作复发 - 治疗组将被揭盲（如果仍然是盲的）：
- 来自安慰剂组的患者将转为在 SC 注射中使用 RPH-104 进行积极治疗，剂量为 160 mg（单次剂量，第一次注射），然后在发作时 7 天 + 7 天访视时给予 80 mg（具有相应的程序访问 2)，然后在下一次预定访问（程序与进一步研究计划相对应）以及此后每 2 周一次的所有下一次预定访问；
- 来自 RPH-104 组的患者或从安慰剂组转为接受 RPH-104 80 mg 的患者将在就诊时接受 RPH-104 160 mg 给药，此后每两周给药 160 mg；
- 已经以非盲方式接受 RPH-104 160 mg q2w 的患者可以根据进一步 RPH-104 治疗的风险/收益评估，由研究者自行决定继续治疗或停止治疗。
如果在计划外的访问中确认 FMF 发作复发 - 治疗组将被揭盲（如果仍然是盲的）：
- 如果记录到 FMF 复发发作并且受试者在下一次预定访视（从第 3 次访视开始）前 3 天内到访研究中心，则受试者将接受所有下一次预定访视程序，包括非盲 RPH-104 给药和提供的血液采样在这次预定的访问中。 上述预约就诊的处理规则适用于这种情况；
- 如果反复发作且受试者在下一次预定访问前 3 天以上但在上一次预定访问后不少于 7 天（从访问 2 开始）到达现场，则计划外访问将在到达研究地点（并且管理将从计划的下一次预定访问转移）。 上述预约就诊的处理规则适用于这种情况。 此外，受试者将不会参加下一次预定的访问，并且根据协议的所有访问程序都应作为计划外访问执行。 之后，将保留最初计划的患者就诊时间表；
在计划外的 RPH-104 80 mg 剂量或安慰剂给药后 7 天内进行计划外访问的情况下，执行计划外访问的所有程序。 如果在此类计划外访视中确认出现复发性发作，受试者将被揭盲：
- 来自安慰剂组的患者将在计划外访问时以 160 毫克（单剂量，第一次注射）的剂量转为使用 RPH-104 进行 SC 注射的积极治疗，然后在发作 + 7 天访问时的 7 天内给予 80 毫克（与第 2 次就诊对应的程序），以及 80 mg 在发作后 1 周后进行的下一次预定就诊（与本次就诊对应的程序）+ 7 天就诊；
- 来自 RPH-104 组的患者或从安慰剂组转为接受 RPH-104 80 mg q2w 的患者将在就诊时接受 RPH-104 80 mg 给药，此后从下一次预定就诊开始接受 160 mg q2w；
- 已经接受 RPH-104 160 mg q2w 的患者将不会在这次计划外就诊时接受 RPH-104，并且可以根据进一步 RPH-104 治疗的风险/收益评估，由研究者自行决定继续治疗或停止治疗。
对于接受剂量为 160 mg q2w 的 RPH-104 的患者，不进行进一步的剂量递增。 在随后复发的情况下，根据研究者的合理决定，该患者可以继续使用最大剂量为 160 mg q2w 的 RPH-104 治疗，直至研究治疗期结束。 在整个研究过程中不能减少研究产品的剂量。
最长治疗期为 16 周。
接受盲法和非盲法治疗的受试者将定期接受疗效和安全性评估；为此目的，将每两周进行一次访问。
- 随访期（8 周）。
在第一次随访时，将邀请对 RPH-104 有治疗反应的受试者进行 RPH-104 的开放标签长期安全性研究。 在缺乏相关临床反应且受试者不想参加开放标签研究的情况下，他们应完成所有安全性随访。
总体预期研究期约为 37 个月。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Tbilisi、乔治亚州、0180
- The First Medical Center Ltd.
-
Tbilisi、乔治亚州、0179
- Inova LLC
-
-
-
-
-
Yerevan、亚美尼亚、0001
- Center of Medical Genetics and Primary Health Care
-
Yerevan、亚美尼亚、0052
- Mikaelyan Institute Of Surgery CJSC
-
-
-
-
-
Moscow、俄罗斯联邦、119021
- Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
-
Moscow、俄罗斯联邦、125284
- Multidisciplinary Scientific and Clinical Center named after S.P. Botkin
-
Saint Petersburg、俄罗斯联邦、191025
- Medical Technologies Ltd
-
Saint-Petersburg、俄罗斯联邦、197101
- Saint-Petersburg Pasteur Institute
-
Stavropol、俄罗斯联邦、355000
- Terafarm, Llc
-
-
-
-
-
Ankara、火鸡、06560
- Gazi University Faculty of Medicine
-
Ankara、火鸡、06230
- Hacettepe University Faculty of Medicine
-
Antalya、火鸡、07070
- Akdeniz University Faculty of Medicine
-
Istanbul、火鸡、34093
- Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine
-
Istanbul、火鸡、34098
- Istanbul University Cerrahpasa Faculty of Medicine
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 自愿签署并注明日期的知情同意书 (ICF) 参与本研究。 知情同意是指根据研究者的合理意见，受试者有能力理解并自愿做出签署知情同意书的决定；
- 根据 Tel HaShomer 诊断标准（Pras M.，1998 年）或 Eurofever/PRINTO 专家组制定的标准（2019 年），对家族性地中海热 (FMF) 的诊断进行了验证；
- 存在至少一个地中海热基因 (MEFV) 外显子 10 突变（可提供更早任何时间进行的研究结果，或应在筛选期间进行相应测试）；
- 在过去 3 个月中每月至少一次（平均）疾病发作的历史数据（在筛选开始时）（Ozen 等人，2020 年）；
至少存在以下一项（在筛选开始时）记录的数据，确认：
- 尽管在最近至少 3 个月内接受了指定的治疗，但通过至少一次每月发作（平均）证实对最大耐受治疗剂量（高达 3 mg/天）的秋水仙碱耐药。 如果不伴有不可接受的不良反应，秋水仙碱将以稳定剂量继续给药；
- 不能耐受治疗剂量或亚治疗剂量的秋水仙碱（不可接受的不良反应）；秋水仙碱剂量应在患者入组研究前（筛选开始前）稳定至少 5 天。
- 根据研究者的合理判断，受试者有能力和意愿在所有预定的访问中参加研究现场，接受研究程序并遵守协议要求，包括由合格现场人员进行 SC 注射；
- 有生育能力的女性受试者的同意定义为所有具有怀孕生理潜力的女性（除了那些月经绝对终止的女性，这些女性在自然闭经 12 个月后回顾性确定，即具有相关临床状态的闭经，例如 合适的年龄）在整个研究过程中从筛选开始（签署 ICF）和研究治疗完成（停药）后至少 8 周使用高效避孕；和阴性妊娠试验（人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 的血清试验）。
或 性活跃男性受试者同意在整个研究期间从筛选开始（签署 ICF）并在研究治疗完成（停药）后至少 8 周内使用高效避孕措施。
高效避孕方法定义如下：
- 完全禁欲：如果它符合女性受试者的首选和传统生活方式。 定期禁欲（例如 日历法、排卵法、症状热法、排卵后法）和间断性交不被认为是可接受的避孕方法；
- 女性绝育：在研究治疗开始前至少 6 周进行手术双侧卵巢切除术（有/无子宫切除术）或输卵管结扎术。 在卵巢切除术的情况下，只有女性的生殖状态应该通过进一步的荷尔蒙测试来验证；
- 男性绝育（记录在输精管切除术后射精中没有精子）至少 6 个月以进行筛查。 输精管结扎的男性伴侣应是参与女性受试者的唯一伴侣；
以下两种方法的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：
а) 口服、注射或植入激素避孕药；在口服避孕药的情况下，女性受试者应在研究治疗前至少服用相同的产品 3 个月；
b) 宫内节育器或避孕系统；
с) 屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈帽/阴道穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
- 在第 1 次就诊（第 0 天）时出现活跃的 FMF 发作，持续时间不超过第 1 次就诊前 2 天，定义为同时出现发作的临床和血清学体征，包括：
- 医师整体评估 (PGA) 评分 ≥ 2，假设疾病有轻度、中度或重度活动（即 临床症状）和
- CRP 水平 > 10 mg/L（即 血清学体征）。
排除标准：
- 对研究产品 (RPH-104) 和/或其成分/赋形剂过敏。
- 在第 0 天（治疗开始）前不到 3 个月接种活（减毒）疫苗和/或需要在研究产品 RPH-104 治疗完成（停药）后 3 个月内使用此类疫苗。 减毒活疫苗包括针对以下疾病的病毒疫苗：麻疹、风疹、腮腺炎、水痘、轮状病毒、流感（作为喷鼻剂）、黄热病、脊髓灰质炎（口服脊髓灰质炎疫苗）；结核疫苗（BCG）、伤寒（口服伤寒疫苗）和阵营热（流行性伤寒疫苗）。 在受试者参与研究的整个过程中，具有免疫能力的家庭成员应拒绝使用口服脊髓灰质炎疫苗。
根据研究者的说法，有证据表明免疫反应受损（降低）和/或显着增加免疫调节治疗风险的情况或体征包括（但不限于）：
- 筛查开始时有活动性细菌、真菌、病毒或原虫感染；
- 筛选期开始时的机会性感染和/或卡波西肉瘤；
- 慢性细菌、真菌或病毒感染需要在主要筛选期开始时使用肠胃外产品进行全身治疗；
- 人类免疫缺陷 (HIV)、乙型肝炎 (HBV) 或丙型 (HCV) 病毒感染；
活动性结核病 (TB) 病史或危险因素或体征表明活动性或潜伏性结核分枝杆菌感染，包括（不限于）以下情况：
- 在主要治疗期之前的最后一年内，居住在增加结核病接触风险的特定条件下，例如拘留所、居住在拥挤区域的无固定住所者等；
- 至主要治疗期前一年内在医疗机构工作，无防护接触结核病高危对象或结核病对象；
- 密切接触，即在主要治疗期之前的最后一年内与患有活动性肺结核的受试者长期（数天或数周，而不是数分钟或数小时）限制在一个地方（家中或其他密闭区域）；
- 表明活动性或潜伏性结核分枝杆菌感染的检查结果：筛查时 QuantiFERON-TB / T-SPOT.TB 试验呈阳性；胸部 X 光片/胸部 CT 检查结果在筛查期间确认肺结核。
- 任何其他相关的伴随疾病（心血管、神经、内分泌、泌尿、胃肠道、肝脏疾病、凝血障碍、其他自身免疫性疾病等）或根据研究者判断可能影响受试者参与或健康的状况研究和/或歪曲对研究结果的评估。
- 器官移植史或筛选开始时移植的必要性。
- 筛选期间或筛选前 5 年内的任何恶性肿瘤，完全切除后的非转移性基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或完全切除后任何类型的原位癌除外。
- 怀孕或哺乳。
- 根据研究者的评估，有酒精或精神活性物质滥用史。
- 严重肾功能衰竭：使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (ClCr) < 30 mL/min。
先前的治疗：
- rilonacept——研究第 0 天前不到 6 周；
- canakinumab——研究第 0 天前不到 12 周；
- 阿那白滞素——研究第 0 天前不到 72 小时；
- 利妥昔单抗——第 0 天前不到 24 周；
- 肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、IL-6 抑制剂和其他生物制剂 - 在研究的第 0 天之前少于 6 周或 5 个半衰期（以较长者为准）；
- 免疫抑制药物（硫唑嘌呤、来氟米特、氨苯砜、环孢菌素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、巯基嘌呤甲氨蝶呤等）——在研究的第 0 天之前少于 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）。 在使用来氟米特的情况下，应记录消胆胺消除过程的完成情况；
- 静脉内 (IV) 免疫球蛋白 (Ig) - 第 0 天前不到 8 周；
- 在研究的第 0 天之前使用任何其他少于 5 个半衰期的生物制剂；
- 在研究的第 0 天前不到 1 周（自治疗结束后）IV 给予糖皮质激素；
- 在第 0 天前不到 4 周肌内、关节内或关节周围给予糖皮质激素；
- 全身性口服糖皮质激素治疗，剂量 > 0.2 mg/kg/天，相当于第 0 天的泼尼松龙剂量；
- 筛选前 4 周内糖皮质激素剂量/给药方案的变化。
以下实验室测试中的任何偏差：
- 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 10^9/L (1500 /mm^3)，
- 白细胞 (WBC) 计数 < 3 x 10^9/L (<3000/mm^3)，
- 血小板计数 < 100 ^9/L（<100000/mm^3 或 <100000×10^6/L），
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ 2 x 正常值上限 (ULN) 如果在筛选时 ALT、AST ≥ 2 x ULN 但 < 3 ULN，则可以重复测试，
- 胆红素 > 1.5 x ULN（记录在案的吉尔伯特综合征病例除外）。
- 在第 0 天（治疗开始）前不到 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）在筛选开始时同时参与其他临床研究或使用任何未经授权（研究）的产品。
- 在通过随机化程序的情况下，以前参加过该临床研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：RPH-104
接受 RPH-104 皮下 (s.c.) 注射的测试产品组：第 0 天 160 mg，第 7 天 80 mg，第 14 天和此后每 2 周 (q2w)。 如果“标志物”攻击在第 2 次就诊时未解决 - 治疗组将被揭盲：患者将接受计划的 RPH-104 80 mg 给药。 如果在第 10 次访视（包括第 10 次访视）的进一步治疗期间出现新的发作——治疗组将被揭盲：RPH-104 的剂量可增加至 160 mg q2w；已经接受 RPH-104 160 mg q2w 的患者将继续接受该剂量的 RPH-104。 禁止进一步增加剂量。 |
皮下给药溶液 40 mg/mL，4 mL 玻璃瓶中 2 mL
|
|
安慰剂比较：安慰剂
接受等效安慰剂剂量的安慰剂组也作为 s.c. 在第 0 天、第 7 天、第 14 天和之后的 q2w 注射。 如果“标志物”攻击在第 2 次就诊时未解决 - 治疗组将揭盲：患者将转为使用 RPH-104 进行积极治疗，皮下注射剂量为 160 毫克，然后在 7 天内给予 80 毫克在发作时 + 7 天就诊时，以及在下一次就诊时 80 毫克。 如果发生新的发作，患者从安慰剂转换为接受 80 mg 剂量的 RPH-104 可升级至 RPH-104 160 mg q2w；禁止进一步增加剂量。 |
生理盐水（用于皮下注射的 0.9% 氯化钠溶液），4 mL 玻璃瓶中 2 mL。
安慰剂不含活性药物成分。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
在秋水仙碱无效或不耐受的 FMF 受试者中，与安慰剂相比，在 16 周的 RPH-104 治疗期间完全反应的受试者比例。
大体时间：长达 16 周
|
完全反应定义为第 2 次就诊（第 7 天）时“标志物”攻击的消退，并且在治疗期间直至第 10 次就诊（第 112 天）期间没有反复发作。 “标记”FMF 攻击的解决标准包括攻击解决的同时临床和实验室迹象：
在解决“标记”攻击后 FMF 复发发展的标准包括临床和实验室症状的同时发展：
PGA 是一个 5 分制的量表：从 0 = 没有疾病相关的临床体征和症状到 4 = 疾病的严重临床体征和症状。 |
长达 16 周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
已解决“标记”攻击的患者发展为复发性 FMF 攻击的时间
大体时间：从第 7 天到出现 FMF 复发发作，长达 16 周
|
在解决“标记”攻击后 FMF 复发发展的标准包括临床和实验室症状的同时发展：
PGA 是一个 5 分制的量表：从 0 = 没有疾病相关的临床体征和症状到 4 = 疾病的严重临床体征和症状。 |
从第 7 天到出现 FMF 复发发作，长达 16 周
|
|
研究期间医师总体评估 (PGA) 评分 < 2 的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
在秋水仙碱无效或不耐受的 FMF 受试者中，与安慰剂相比，RPH-104 治疗期间的 PGA 评分 < 2。 PGA 是一个 5 分制量表，从 0 = 没有疾病相关的临床体征和症状到 4 = 疾病的严重临床体征和症状。 |
长达 16 周
|
|
对治疗有部分反应的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
部分响应定义为访问 2（第 7 天）时“标记”攻击的解决，但反复攻击的发展直至访问 10（第 112 天）。 “标记”FMF 攻击的解决标准包括攻击解决的同时临床和实验室迹象：
在解决“标记”攻击后 FMF 复发发展的标准包括临床和实验室症状的同时发展：
PGA 是一个 5 分制的量表：从 0 = 没有疾病相关的临床体征和症状到 4 = 疾病的严重临床体征和症状。 |
长达 16 周
|
|
血清学缓解的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
在整个研究过程中，血清学缓解（CRP ≤ 10 mg/L）的受试者比例。
|
长达 16 周
|
|
血清淀粉样蛋白 A (SAA) 水平正常化的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
在整个研究过程中血清淀粉样蛋白 A 水平正常化 (SAA < 10 mg/L) 的受试者比例
|
长达 16 周
|
|
升级至 RPH-104 160 mg q2w 剂量的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
在治疗组因确认发作或无“标志物”发作解决方案而被揭盲的患者中：来自 RPH-104 组的患者和从安慰剂转为接受 80 mg 剂量 RPH-104 的患者将升级至 RPH-104 160毫克每两周一次。
|
长达 16 周
|
|
由于 FMF 而接受非甾体类抗炎药 (NSAID)、扑热息痛或糖皮质激素的额外对症治疗的受试者比例
大体时间：长达 16 周
|
由于 FMF 而接受 NSAIDs、扑热息痛或糖皮质激素额外对症治疗的受试者比例
|
长达 16 周
|
|
炎症参数与基线 (CRP) 的变化
大体时间：从基线（第 0 天）到 18 周
|
CRP 水平与基线的变化（第 0 天）
|
从基线（第 0 天）到 18 周
|
|
炎症参数与基线的变化 (SAA)
大体时间：从基线（第 0 天）到 18 周
|
SAA 水平与基线的变化（第 0 天）
|
从基线（第 0 天）到 18 周
|
|
PGA 分数与基线相比的变化
大体时间：从基线（第 0 天）到 18 周
|
与研究期间的基线（第 0 天）相比，PGA 分数发生了变化。
PGA 是一个 5 分制量表，从 0 = 没有疾病相关的临床体征和症状到 4 = 疾病的严重临床体征和症状。
|
从基线（第 0 天）到 18 周
|
|
RPH-104治疗期间患者生活质量的变化
大体时间：从基线（第 0 天）到 18 周
|
生活质量的变化对比
基线（第 0 天）基于整个研究期间的医疗结果简表 (12) 健康调查 (SF-)12® 问卷。
|
从基线（第 0 天）到 18 周
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Mikhail Samsonov、R-Pharm
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.